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UNIVERSIDADE FEDERAL DE CAMPINA GRANDE

HOSPITAL UNIVERSITÁRIO ALCIDES CARNEIRO

Tumor Estromal Gastrintestinal – GIST,

Diagnóstico, Tratamento e Prognóstico:

Uma Revista de Literatura

Campina Grande - PB

2009

UNIVERSIDADE FEDERAL DE CAMPINA GRANDE

HOSPITAL UNIVERSITÁRIO ALCIDES CARNEIRO

ANTONIO DE SÁ BARRETO GONDIM NETO

Tumor Estromal Gastrintestinal – GIST,

Diagnóstico, Tratamento e Prognóstico:

Uma Revista de Literatura

MonografiaapresentadaàUniversidade

FederaldeCampinaGrande,Hospital

UniversitárioAlcidesCarneiro,como

Requisito finalparaconclusãodo

programadeResidênciaMédicaem

Cirurgia Geral.

Orientador: Prof. Evaldo Nóbrega

Campina Grande - PB

2009

DEDICATÓRIA

DEDICATÓRIA

Dedico esta obra a minha noiva, Ludmila, que muito me aconselhou e instruiu, com toda atenção e carinho, em mais esta empreitada da minha vida.

AGRADECIMENTOS

AGRADECIMENTOS

A DEUS,

Por tornar possível a realização de mais esta etapa em minha vida;

AOS MEUS PAIS,

Por estarem, perto ou longe, sempre me auxiliando em cada passo de minha caminhada;

AOS MEUS PRECEPTORES,

Por terem me ensinado e orientado, sempre me estimulando e incentivando, como verdadeiros mestres;

AOS MEUS COLEGAS DE RESIDÊNCIA,

Pelo companheirismo e solidariedade de todos os dias;

AOS MEUS PACIENTES,

Pela contribuição direta ou indireta em todas as fases do meu eterno

aprendizado das ciências médicas;

A TODAS AS PESSOAS,

Que de alguma maneira contribuíram para a realização deste trabalho,

o meu agradecimento.

"Ocirurgiãodeve

ser, antesde tudo,

umclínicocapaz

deoperar."

Billroth

RESUMO

RESUMO

Os tumores estromais do trato gastrointestinal (GIST), são em sua maioria, assintomáticos e descobertos acidentalmente durante exame endoscópico e radiológico. O GIST representa 80% dos tumores mesenquimais do trato digestivo e constitui 5% de todos os sarcomas, ocorrendo, predominantemente, entre a 5ª e a 7ª década de vida. São mais frequentemente diagnosticados no estômago e intestino delgado, mas também podem ocorrer no cólon e na região ano-retal, onde têm pior prognóstico. Até cerca de 20 anos, acreditava-se que a maioria dos tumores mesenquimais gastrintestinais eram provenientes da musculatura lisa, sendo denominados de "leiomiomas" e "leiomiossarcomas", e só recentemente foi esclarecido que esta neoplasia constitui uma entidade bem definida denominada GIST, mediante descoberta de sua origem a partir das células intersticiais de Cajal e da expressão da proteína KIT. As manifestações clínicas em pacientes com GIST são inespecíficas e dependem do sítio da lesão O diagnóstico é feito através da imuno-histoquímica, com pesquisa do CD-117. A diferenciação entre tumores malignos e benignos é difícil mesmo após a ressecção cirúrgica.O tratamento padrão para pacientes com GIST não metastático é a ressecção cirúrgica completa da lesão, sendo necessária uma técnica cirúrgica meticulosa. O prognóstico depende principalmente do tamanho do tumor, da presença de metástases e da atividade mitótica presente. Muitos pacientes apresentam recidiva apesar da ressecção cirúrgica completa do tumor primário, sendo a conduta padrão após a ressecção completa do tumor, a observação. Dessa forma, trata-se de uma doença já conhecida, porém de grande interesse ao cirurgião, com isso, a constante atualização de conhecimentos permite conhecer as formas mais precisas de diagnóstico e oferecer ao paciente um tratamento moderno e mais eficaz.

Palavras-chave: Gist; Diagnóstico; Cirurgia

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·Este resumo foi elaborado de acordo com as normas da ABNT: NBR 14724/02 e NBR 6023/02.

ABSTRACT

ABSTRACT

Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST) are mostly asymptomatic and discovered incidentally during endoscopy and radiology. GIST represents 80% of mesenchymal tumors of the digestive tract and is 5% of all sarcomas, occurring predominantly between the 5th and 7th decade of life. They are more often diagnosed in the stomach and small intestine, but can also occur in the colon and anorectal region, where they have a worse prognosis. Until about 20 years ago, it was believed that the majority of gastrointestinal mesenchymal tumors were from smooth muscles and are called "leiomyomas" and "leiomyosarcoma", and has only recently been informed that this neoplasia is a well-defined entity called GIST by discovery of its origin from interstitial cells of Cajal and the expression of Kit protein. The clinical manifestations in patients with GIST are nonspecific and depend of the lesion. Diagnosis is made by immunohistochemistry, a survey of CD-117. The differentiation between malignant and benign tumors is difficult even after surgical resection. The standard treatment for patients with non-metastatic GIST is complete surgical resection of the lesion, which requires a meticulous surgical technique. The prognosis depends mainly of the tumor size, presence of metastasis and the mitotic activity present. Many patients suffer relapses despite complete surgical resection of primary tumor, and the behavior pattern after complete resection of the tumor is observation. It is a disease already known but of great interest to the surgeon, so the constant updating of knowledge to know the most accurate diagnosis and offer the patient a modern treatment and more effective.

Keywords: Gist; Diagnosis; Surgery.

SUMÁRIO

SUMÁRIO

1.INTRODUÇÃO........................................................................................14

2. REVISTA DE LITERATURA ....................................................................17

2.1HISTÓRICO ................................................................................18

2.2ETIOLOGIA .................................................................................19

2.3 EPIDEMIOLOGIA.........................................................................21

2.4 DIAGNÓSTICO...........................................................................24

2.4.1POR IMAGENS.............................................................25

2.4.2 HISTOPATOLÓGICO.....................................................26

2.5 TRATAMENTO...........................................................................30

2.6PROGNÓSTICO.........................................................................35

3. CONCLUSÃO..........................................................................................37

REFERÊNCIAS..........................................................................................40

INTRODUÇÃO

1INTRODUÇÃO*

Emborarelativamenteraros,ostumoresestromaisdotrato

gastrointestinal (GIST, sigla em inglês para gastrintestinal stromal tumors) compreendem cerca de 1% de todos os tumores do trato gastrintestinal (Graadt JF, 2000 ) e constituem 5% de todos os sarcomas (DeMatteo RP, 2000).

A definição de GIST engloba ainda os Schwanomas e os neurofibromas. Os GISTs têm muitas similaridades morfológicas e imunofenotípicas com as células intersticiais de Cajal, que são as células marca-passo do intestino, responsáveis pela sua movimentação(ONCOGUIA).

Os GISTs são tumores viscerais incomuns. Devido a sua similaridade com o tumor do músculo liso, muitos foram confundidos com tumores deste tecido, porém com o advento da microscopia eletrônica e principalmente da imuno-histoquímica grandes mudanças ocorreram. Grosseiramente os GISTs são descritos como massas bem delimitadas que surgem na lâmina própria. Por terem origem intramural eles freqüentemente se projetam exofitica e/ou intraluminalmente podendo ulcerar a mucosa, e seu diâmetro pode chegar a 30cm ( Fenaglio-Preiser, 1989 ).

Os GISTs podem se apresentar de variadas formas. Dependendo da sua localização e seu tamanho, podem iniciar com um quadro de obstrução intestinal, principalmente em locais como o cárdia, o piloro, a válvula ileocecal e o reto. Dor, perda de peso e massas palpáveis estão associados com tumores grandes e que muitas vezes sugerem malignidade, porém GISTs grandes podem ser benignos e seu diagnóstico diferencial no pré-operatório é bastante difícil. Alguns tumores crescem tão rapidamente em relação a seu suprimento vascular que podem levar a uma área de necrose, ulcerando a mucosa adjacente e causando quadros de melena e enterorragia (Silva, 2004).

São tumores, em sua maioria, assintomáticos e descobertos acidentalmente durante exame endoscópico e radiológico. Geralmente ocorrem com igual freqüência entre homens e mulheres e, na maioria das vezes, com idades acima de 50 anos. São infrequentes no esôfago e muito mais comuns no estômago onde são encontrados cerca de 67%. No intestino delgado sua freqüência é em torno de 25%, sendo que 1/3 está presente no duodeno. No cólon e reto está em torno de 10%. (Silva, 2004)

O tratamento padrão para pacientes com GIST não metastático é a ressecção cirúrgica completa da lesão, pois oferece a maior chance de cura. O tratamento com imatinib (STI571) é utilizado para doença metastática ou irressecável (Valadão, 2004).

Por se tratar de uma doença já conhecida e de grande interesse médico, a constante atualização de conhecimentos permite conhecer as formas mais precisas de diagnóstico e oferecer ao paciente um tratamento moderno e mais eficaz. Assim, esta revista de literatura tem como objetivo melhorar os conhecimentos sobre os aspectos típicos e as variações desta neoplasia permitindo ao cirurgião estabelecer o diagnóstico orientando as etapas subseqüentes e auxiliando no planejamento terapêutico.

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·Este trabalho foi elaborado de acordo com as normas da ABNT: NBR 14724/02 e NBR 6023/02.

REVISTA DE LITERATURA

2. Revista de Literatura

2.1Histórico

Nos trabalhos iniciais apresentados nos anos 40 por Stouts et cols, os tumores mesenquimais originados no trato gastrintestinal foram generalizados como oriundos do músculo liso e os termos leiomiomas, leiomiossarcomas e leiomioblastomas foram largamente usados para descrever tais tumores (Silva, 2004). Com o advento da microscopia eletrônica na década de 70, apenas alguns destes tumores mostravam evidências de sua origem muscular (Fletcher, 2002).

Em 1984, Schldenbrand e Appelman inicialmente chamaram tumores estromais para referir coletivamente um grupo de tumores mesenquimatosos que originalmente teriam inúmeras nomenclaturas relacionadas a sua origem neuronal ou miogênica. Muitos destes tumores demonstraram algumas características típicas de diferenciação de tumores da musculatura lisa e foram referidos como leiomiomas e leiomiossarcomas (Fenaglio-Preiser, 1989; Giuli, 2002).

Com as técnicas imuno-histoquímicas, Mazur e Clark introduziram o termo mais genérico de tumores estromais, motivados também pela histogênese nem sempre muscular dessas neoplasias. Esses mesmos autores encontraram antígenos específicos da crista neural (proteína S–100) demonstrando outra possível origem histológica (Fletcher, 2002).

Nos anos 90, já havia um consenso das possíveis origens miogênicas, neurais e de linhagens bidirecionais dessas células. Marcadores mais específicos como o CD 34 começaram a ser disponibilizados, porém apenas 60 a 70% dos GISTs expressam tal proteína (Fletcher, 2002).

A origem específica destes tumores só foi realmente esclarecida com a identificação de um receptor transmembrânico chamado c-Kit (CD 117), um marcador específico e sensível das chamadas células de Cajal, que atuam como marcapassos do trato gastrintestinal. Estas células são consideradas o pólo normal das células neoplásicas que compõem os GISTs (O'leary, 2002).

O termo para gastrintestinal stromal tumors (GIST) foi se difundindo, surgindo o interesse em relação à sua histogênese eà dificuldade de predizer

seu comportamento maligno (Silva, 2004 ).

Dessa forma, o diagnóstico de GIST na prática diária deve ser suspeitado nos casos de tumores de células fusiformes, descobertos incidentalmente, ou após episódios de hemorragia digestiva, cujo exame histológico demonstre neoplasia fusocelular. Para a confirmação do diagnóstico é mandatório o exame imuno-histoquímico com pesquisa do CD 117 (c-Kit) (Miranda, 2008).

2.2Etiologia

Os GISTs são neoplasias mesenquimatosas mostrando a diferenciação no sentido das células intersticiais de Cajal e se caracterizam tipicamente pela expressão do receptor de tirosina cinase Kit (CD 117) (Fletcher, 2002).Os estudos recentes estabeleceram que mutações ativadoras do KIT estão presentes em até 92% dos GISTs e, provavelmente, desempenham um papel importante no desenvolvimento desses tumores (Rubin, 2001).

O GIST tem origem em células progenitoras das células intersticiais de Cajal (steam cell), que são consideradas como o marca-passo celular do tubo digestivo, gerando seu movimento pendular.Semelhante a estas, expressam o receptor transmembrana da tirosina-kinase CD 117 (proteína Kit) e CD 34 e mutações com ativação destes receptores, proporcionadas pelo proto-oncogene Kit, desenvolvem a neoplasia (Eisenberg, 2004; Nieto 2006).

De acordo com Adani (2002) o GIST atualmente é definido como uma neoplasia caracterizada pela proliferação desordenada de células que compartilham semelhanças ultraestruturais, histogênicas e imuno-histoquímicas com as células de Cajal do plexo mioentérico, também conhecidas como células marca-passo, por estimularem os movimentos peristálticos do trato gastrointestinal.

As células de Cajal apresentam diferentes marcadores de superfície celular e no GIST, as mesmas expressam o marcador CD 117 ou Kit, que é um receptor da tirosina-cinase presente na membrana celular e codificado pelo proto-oncogene c-Kit (Hasegawa, 2002). Esse receptor, que apresenta mutação no GIST, é ativado após interação com o ligante denominado Fator Derivado de Célula-Tronco (stem cell factor-SCF), provocando alterações morfofisiológicas específicas e então iniciando-se um processo de transmissão de sinais intracelulares através de múltiplas vias de transdução, com ativação da tirosinacinase, com desencadeamento do estímulo para a proliferação celular continuada e resistência à apoptose (Heinrich, 2002 ; Andersson, 2002). Através de estudos por análise de DNA se evidenciou que devido às mutações do c-Kit presente no GIST, pode ocorrer sua ativação na ausência de estimulação pelo ligante fisiológico SCF (Paes Barbosa, 2004).

A Figura 1 ilustra o receptor Kit, com seus respectivos domínios e regiões mais frequentes de mutação no GIST.



Figura 1

Fonte: The Life Raft Group - http:/www.liferaftgroup.org

2.3Epidemiologia

Embora relativamente raro, o GIST representa 80% dos tumores mesenquimais do trato digestivo e constitui 5% de todos os sarcomas (DeMatteo, 2000). Ocorrem, predominantemente, entre a 5ª e a 7ª década de vida, sendo infreqüente a ocorrência em idades extremas (Linhares, 2006). Tem distribuição similar entre homens e mulheres (Correa, 2007).

Estima-se que esse tumor apresente uma freqüência de 20 a 30% dentre todos os sarcomas de partes moles, e uma incidência de 2 casos por 100.000 pessoas por ano (Miettinen, 2003). Nos Estados Unidos, com os conhecimentos obtidos dos estudos sobre a biologia molecular do tumor, o máximo de quinhentos casos anuais está sendo atualizado para mais de cinco mil casos. No Brasil, também em função desses avanços científicos, estimou-se a ocorrência em 2002, de 1.066 casos de sarcoma de partes moles em órgãos e estruturas intra-abdominais, podendo o GIST corresponder a 63 desses casos. (SUS, 2002)

De acordo com estudos realizados por Oliveira (2007) são mais frequentemente diagnosticados no estômago (60-70%) e intestino delgado (20-30 %), mas em cerca de 5% dos casos surgem na região ano-retal, onde têm pior prognóstico. Em casos raros (1,5 % dos GISTs), podem ter origem não gastrointestinal, como, por exemplo, pélvica ou para-retal, havendo mesmo casos descritos de GIST prostático e vesical (Figura 2).

Existem relatos do diagnóstico de GIST primário acometendo o omento, o diafragma, o mesentério e o retroperitônio. Mas, na verdade, questiona-se se esses casos não seriam metástases de lesões primárias não devidamente diagnosticadas no estômago ou intestino delgado (Miettinen, 2003).


Figura 2.

Fonte: National Cancer Institute

Os GISTs na região ano-retal são pouco frequentes,sendo ainda mais raros os que aparentam origemextra-gastrointestinal (por vezes designados como EGIST). Estes casos podem derivar dos epíplons, do meso-reto, colocando-se também a hipótese de origem no reto, havendo um crescimento extra-mural tão extenso que leva à sua separação . Nesta região, os GISTs têm um comportamento mais agressivo e maiortaxa de recidiva, em grande parte devido à dificuldade da ressecção completa (CORREA, 2007).

2.4Diagnóstico

Sua apresentação clínica é muito variada, dependendo da localização do tumor. Muitos casos cursam assintomáticos, com diagnósticos ocasionais obtidos por métodos radiológicos e ou endoscópicos. As manifestações clínicas podem ser diversas: massa abdominal, desconforto abdominal inespecífico, anemia ferropriva, hemorragia digestiva ou emagrecimento (Correa, 2007).

O consenso atual é que o diagnóstico de GIST é feito quando existirem quadro clínico, características morfológicas celulares típicas e imuno-histoquímica positiva para c-Kit (CD117). Porém, alguns tumores (em torno de 4%) apresentam características clínicas e patológicas compatíveis com GIST mas não expressam a proteína Kit. Heinrich et al demonstraram que este grupo (GIST c-Kit negativo) apresenta mutação em outro receptor tirosina quinase com atividades semelhantes ao Kit (Receptor do Fator de Crescimento Ativado Plaquetário - PDGFRa), representando uma via alternativa na patogênese desta neoplasia (Roberts, 2002 ; Linhares, 2006).

O diagnóstico de GIST usualmente não é possível por biópsias endoscópicas por causa de sua localização submucosa e são bastante firmes (Silva, 2004). Outro fator que fala contra o diagnóstico pré-operatório por endoscopia seria o aspecto radiológico das lesões que, por serem muito grandes, se assemelha com sarcomas retroperitoneais e não sinaliza ao médico a possibilidade de o tumor se originar no próprio trato digestivo. Além disso, as lesões que erodem o estômago apresentam extensa área de necrose, tornando a biópsia por endoscopia insuficiente para o diagnóstico (Valadão, 2004).

2.4.1Por Imagens

O exame de imagem tem como objetivo avaliar invasão local ou detectar metástases à distância. Pequenos tumores se apresentam como massas bem delimitadas e intramurais; os maiores podem se apresentar como complexas massas com áreas de necrose (SILVA, 2004).

O exame radiológico não é específico, na radiografia simples sua contribuição é muito pequena. O raio-X de tórax pode apresentar massa nas partes moles abaixo do 1/3 médio do mediastino que pode sugerir tumor no esôfago. No abdome pode deslocar a bolha de ar do estômago e alças intestinais e nos casos de necrose pode apresentar ar no interior do tumor. O exame contrastado com bário pode mostrar massa com componentes exofíticos, com limites precisos por ser um tumor intramural e extramucoso. Quando a mucosa que o cobre não está intacta por ulceração, sendo mais comum no GIST maligno, há áreas de necrose e cavitação e o bário pode preencher o interior da massa (Silva, 2004).

A tomografia computadorizada (TC) com contraste oral e venoso é ideal para definir a extensão exofítica e intramural do tumor (Figura 3). Ocasionalmente pode apresentar calcificação focal. Em GISTs com áreas de necrose há uma massa heterogênea com bordos elevados e com densidade variada, área central irregular com fluidos, ar e contraste oral. A TC também é essencial para o diagnóstico de metátases no fígado, pulmão, peritônio e lesões ósseas. O diagnostico de GIST pela TC pode ser sugerido por uma grande massa com áreas de densidades diferentes com metástase à distância principalmente para fígado, sem comprometimento linfonodal (Silva, 2004).

Figura 3

Fonte: radiographics.rsna.org/.../2/283/F52.small.gif

Na Ressonância Magnética (RM) o GIST pode aparecer como uma massa heterogênea com áreas císticas ou necróticas. A massa tende a ser isointensa em relação ao músculo esquelético (Silva, 2004).

A ultrassonografia endoscópica tornou-se uma imprescindível modalidade de imagem para o diagnóstico clínico do GIST e sua diferenciação das outras neoplasias submucosas. O GIST possui uma aparência hipoecóica e pode ser visto originado por quatro camadas endossonográficas hipoecóicas na muscular própria. Geralmente se apresenta como massa ovóide ou em formato elíptico e pode ser multilobular ou pediculado. Muitos estudos vêm tentando usar esta modalidade de exame para obter material de biópsia no pré-operatório com uso de aspiração por agulha fina guiado por ultra-som. Porém existem algumas limitações para este procedimento:

1. São tumores muito firmes sendo necessário usar força para penetrá-los;

2. O tumor pode apresentar no seu interior material fibroso podendo dificultar a obtenção de material celular para estudo;

3. O diagnóstico de malignidade depende da histologia e arquitetura; mesmo se um adequado material citológico for obtido por aspiração de agulha fina, o confiável diagnóstico diferencial de GIST benigno e maligno não pode ser feito;

4. O perigo de sangramento e derramamento de material tumoral intra-peritoneal apresenta um índice maior de mau prognóstico (Shen, 2002).

2.4.2Histopatológico

A predição do comportamento biológico do GIST é problemática, pois apesar da identificação na literatura de inúmeras variáveis capazes de predizer sua evolução, os achados são conflitantes, não havendo consenso (Wong, 2003). Diante disto, tem-se evitado o termo "benigno" e classificado o GIST de acordo com o potencial de malignidade com base nos dois fatores prognósticos mais relevantes reconhecidos na literatura (Tabela 1) (Fletcher, 2002).

Tabela 1 – Estimativa do potencial de malignidade

Fonte: Fletcher, 2002

A diferenciação entre tumores malignos e benignos é difícil mesmo após a ressecção cirúrgica. Eles se apresentam com grande espectro no que concerne ao grau de malignidade, podendo ir desde tumores benignos até com alto grau de malignidade. Não existe um consenso quanto a sua diferenciação, embora muitos patologistas classifiquem o GIST somente como de baixo risco e alto risco de malignidade, sendo, geralmente, aceito que tumores <1cm são benignos e >5 são malignos. Os tumores de intestino delgado se comportam mais freqüentemente como mais agressivos que os de outros locais; entretanto a malignidade do tumor vai depender do desenvolvimento de recorrência e metástases (Fletcher , 2002).

Existe uma grande dificuldade entre os patologistas no entendimento e tratamento dos GISTs para traçar prognóstico de recorrência ou metástases, onde metade dos tumores operados vão recidivar. O tempo médio de recorrência está entre 1,5 a 2 anos de pós-operatório. Tumores volumosos e com grande atividade mitótica estão associados com pior prognóstico independente do sítio no trato gastrintestinal. Uma variedade de técnicas diagnósticas adjuvantes, incluindo a citometria de fluxo e a imuno-histoquímica (Figu, avaliam o ciclo celular e a expressão das proteínas e estão sendo usados na tentativa de aprimorar a acurácia e predizer resultados.

O diagnóstico é freqüentemente suspeitado histologicamente (Figura 4) porque a maioria dos GISTs apresentam aparência uniforme dentro de três categorias:

1. Células fusiformes (70%);

2. Células epitelióides (20%);

3. Células fusiformes e epitelióides (10%).

Figura 4Figura 5

Fonte: www.scielo.br/img/revistas/rb/v40n3/03f5.jpg

Os GISTs diferem dos leiomiomas e leiomiossarcomas histologicamente e imuno-histoquimicamente, pois os primeiros expressam CD34 e CD117 c-Kit proteína (72-94%). Estudos recentes demonstraram mutação do c-Kit proto-oncogene em alguns GISTs, outras linhagens tumorais e em alguns leucócitos. A proteína c-Kit expressa um receptor de membrana que é a tirosina quinase. A mutação oncogênica permite que o c-Kit receptor fosforile vários substratos protéicos levando a uma ativação no sinal de transdução em cascata no qual vai regular a proliferação celular, apoptose, quimiotaxia e adesão (Heinrich, 2002).

A imuno-histoquímica (Figura 5) mostrou muitos GISTs com marcadores para músculo liso e outros com marcadores neuronais, ou com ambos os marcadores ou com nenhum marcador e, quase todos, expressam CD34. Apesar da grande positividade do Kit (CD117) no GIST cerca de 60% a 70% mostram positividade também para CD34. Outros antígenos que não são específicos para GIST também mostram positividade com 30 a 40% de imunopositividade para actina e cerca de 5% para proteína S-100, porém positividade para desmina é muito incomum, sendo mais comuns nas lesões do músculo liso. A imuno-histoquímica ajudou a reafirmar o conceito de GIST como uma entidade de tumores separados e com histogênese específica (Veyama, 1992).

Alguns GISTs apresentam diferenciação neurogênica também referida como gastrintestinal autonomic nerve tumors (GANT) que provém de uma ultra-estrutura distinta de um subgrupo de tumores mesenquimais do trato gastrintestinal, porém dados sobre a sua biologia molecular e citogenética são bastante limitados (Debiec-Rychter, 2002).

2.5Tratamento

O tratamento padrão para pacientes com GIST nãometastático é a ressecção cirúrgica completa da lesão,sendo necessáriaumatécnicacirúrgica meticulosa,visando prevenir a rotura tumoral durante a ressecção,o que teria impacto adverso no prognóstico. Acápsula tumoral se rompe facilmente e pode resultar emsangramento (Fujimoto, 2003). Isto implica uma correta abordagem do tumor, que depende, em muito, do estudo imaginológico prévio (OLIVEIRA, 2007).

O objetivo primordial da cirurgia é a ressecção completa do tumor e o tipo de ressecção a ser empregada está na dependência da localização e do tamanho do tumor. As lesões com suspeita de invasão de órgãos adjacentes devem ser tratadas por cirurgia radical através da ressecção em monobloco do órgão acometido. É mandatório que a ressecção obtenha margens negativas checadas por exame de congelação intra-operatória, pois a presença de doença residual influencia negativamente a sobrevida (Fletcher, 2002). Não está estabelecido qual a extensão ideal da margem cirúrgica, porém há consenso de que não é necessária margem ampla para ressecção completa da lesão. Desta forma, a depender da localização e do tamanho tumoral, a ressecção segmentar do órgão de origem da lesão pode ser empregada (geralmente factível no tratamento das lesões de origem gástrica) desde que seja respeitada a premissa da margem negativa. É necessária uma técnica cirúrgica meticulosa visando a prevenir a rotura tumoral durante o ato cirúrgico, pois, como já citado, a cápsula do tumor se rompe com facilidade, podendo resultar em disseminação neoplásica e pior prognóstico. A metástase nodal é um evento infreqüente,não havendo subsídio na literatura que corrobore a realização de linfadenectomia de rotina salvo na presença de linfonodos macroscopicamente suspeitos (DeMatteo, 2000).

A ressecção laparoscópica tem sido empregada no tratamento do GIST, sendo descritas pequenas séries de casos no manejo de lesões menores que 3cm, conferindo vantagens como mínima manipulação tumoral e eficácia no diagnóstico e tratamento das lesões incidentais e naquelas que se apresentam com hemorragia digestiva (Rothlin, 2001). Apesar da descrição de sucesso oncológico com ressecções laparoscópicas, há necessidade de estudos com maior número de casos e acompanhamento a longo prazo para se definir o papel da laparoscopia no tratamento desta neoplasia (Otani, 2000).

A conduta padrão após a ressecção completa do tumortem sido a observação. Isso, em parte, reflete não benefício da radioterapia e da quimioterapiaconvencional como tratamento adjuvante ou mesmo notratamento de doença metastática.Muitos pacientes apresentam recidiva apesar daressecção cirúrgica completa do tumor primário (Wong, 2003). A média de tempo de recorrência é de 1,5 a2 anos, e os principais locais de recidiva são o peritônio e o fígado. A ressecção cirúrgica pode serbenéfica em alguns pacientes que desenvolvemrecorrência peritoneal, porém o índice de cura destespacientes é muito pequeno (<10%) (Giuli, 2002). Naexperiência do MD Anderson Cancer Center, somente10% dos pacientes estavam livres de doença após longo acompanhamento (Valadão, 2004).

Como dito, o padrão inicial de recidivaenvolve, predominantemente, o peritôneo e o fígado. Asobrevida média após o resgate cirúrgico da recidiva é de 15 meses. A recidiva isolada para a cavidade peritoneal podeser tratada por cirurgia, porém todos os pacientes irãodesenvolver recidivas subseqüentes, apesar da ressecçãomacroscópica completa das lesões (Linhares, 2006).

As metástases do GIST para peritôneo e fígado (Figuras 6.A e 6.B) podem ocorrer em até 38% dos casos. Outros sítios menos comuns são pulmão, mesentério, omento, ovário e bexiga (LEVY, 2003). As metástases hepáticas podem apresentar-se, na tomografia computadorizada, como lesões hipodensas, lesões isodensas na fase portal com realce intenso na fase arterial, ou lesões císticas com densidade de partes moles na periferia(KIM, 2004). A doença metastática hepática geralmente se apresenta como doença difusa intra-hepática, impedindo a ressecção cirúrgica. Alguns tipos de tratamento foram utilizados para controlar a doença metastática, como a quimioterapia sistêmica ou intraperitoneal e a embolização da artéria hepática, porém não se constatou benefício (Linhares, 2006).

Figura 6.A:Ultra-sonografia abdominal mostrando lesões expansivas nodulares heterogêneas no lobo hepático direito.

Figura 6.B: Tomografia computadorizada, sem contraste venoso, mostrando lesões sólidas, com centro hipodenso, em correspondência aos achados ultra-sonográficos (metástases hepáticas).

Fonte: www.scielo.br/img/revistas/rb/v41n5/a06fig06.jpg

A radioterapia não estáindicada nas metástases por causa de sua distribuiçãogeralmente difusa no peritônio e fígado. Pode ser usadaapenas para paliação, podendo reduzir a dor e odesconforto tanto nas metástases do fígado como nasrecidivas pélvicas (Giuli,2002).

A recente introdução de uma nova terapia, STI- 571 (imatinib mesylate – Gleevec; Norvartis) um inibidor seletivo da tirosina quinase expressa na proteína c-Kit apresenta um efetivo tratamento nos casos de recorrência e metástases. Por causa das poucas opções terapêuticas efetivas nos casos de recidiva do GIST, essas lesões foram abandonadas ou pouco estudadas. Com a introdução do STI-571 houve um ressurgimento do interesse nestas lesões tanto nos Estados Unidos quanto na Europa. No Brasil já dispomos desta medicação para uso em casos selecionados de metástases e recidivas. (Fletcher, 2002; Ronald P,2002).

A descoberta do STI571 (imatinib) revolucionou o tratamento do câncer, por ser a primeira terapia a agir especificamente na alteração molecular responsável pela etiologia da doença. O conhecimento de mutações (com ganho de função do gene Kit) na gênese e progressão dos GISTs proporcionou o desenvolvimento de uma droga com alvo molecular definido, que interfere na atividade tirosina quinase dos receptores Kit (Fletcher, 2002).

Inicialmente utilizado no tratamento da leucemia mielóide crônica com grande sucesso, o inibidor da atividade da proteína quinase STI571 (imatinib) começou a ser utilizada no tratamento dos GIST (Valadão, 2004).

De acordo com Druker (1996) o imatinibe é um inibidor competitivo das tirosinas cinases BCR-ABL, KIT, PDGFR. Nos estudos pré-clínicos, o imatinibe foi ativo contra isoformas mutantes do Kit comumente encontradas no GIST. Um estudo de fase II recentemente completado mostrou taxas de respostas substanciais, bem como o benefício clínico do imatinibe nos pacientes com GIST avançado e metastático, um grupo tipicamente muito resistente à quimioterapia convencional baseada na doxorrubicina/ifosfamida.

Recentemente, o imatinib passou a ser considerado para terapia adjuvante após ressecção completa do tumor primário. O esperado é que o risco de recidiva após ressecção cirúrgica isolada seja alto devido à doença microscópica residual oculta, impossível de prevenir ou tratar por quimioterapia convencional. Supõe-se que o tratamento adjuvante após ressecção completa do GIST com o imatinib pode prevenir ou retardar a recidiva e conseqüentemente prolongar a sobrevida (Valadão, 2004).

Devido a ausência de tratamento alternativo efetivo para o tratamento dos tumores doestromagastrintestinal avançados, considerando a redução a

mortalidadede28% em 1 ano e 30% após 2 anos, ser bem inferior ao descrito

na literatura, o uso do imatinib durante 1 ano deve ser indicado para os pacientes que tenham tumores irressecáveis ou com metástases (Blay, 2004).

A resposta máxima ao fármaco surge aos 4-6 meses,pelo que se não houverresposta ao tratamento nestafase, dever-se-á fazer nova intervenção cirúrgica. Tendoem conta a elevada taxa de recidiva em doentes queparam o imatinib, é aconselhável o seu uso ininterrupto.Em casos de resistência, poder-se-á aumentar a dosepara 800 mg/dia ou administrar sunitib, um inibidornão seletivo da CD117 (Oliveira, 2007).

Como três grandes fatores preditivos de controle tumoral temos a diminuição dos sintomas, do tamanho da massa tumoral na TC e do "uptake" de FDG no PET. No "follow-up" destes doentes, é de salientar a possibilidade de um aumento de tamanho do tumor na fase precoce do tratamento devido a hemorragia intratumoral, edema e degeneração mixóide. Assim, a TC só deverá ser realizada após 3-6 meses. No entanto, o FDG-PET já revela diminuição do "uptake" após 2-4 semanas de tratamento (Oliveira, 2007).

2.6 Prognóstico

O prognóstico depende principalmente do tamanho do tumor, da presença de metástases e da atividade mitótica presente (Ronald, 2002).

Juntamente com a atividade mitótica, o subtipo histológico e o tamanho, o tipo e a localização da mutação Kit são prognósticos para sobrevida em pacientes com GIST (Singer, 2002).

De acordo com Miettinen (2002) os achados são conflitantes e não existe consenso, o que torna problemática a predição do comportamento biológico do tumor. Diante disto, tem-se evitado os termos "benigno" ou "maligno", classificando-se o GIST de acordo com o potencial de malignidade com base nos fatores prognósticos mais relevantes reconhecidos na literatura (sítio do tumor, tamanho e índice mitótico).

Muitos autores apresentam pontos de vista diferentes em relação ao prognóstico; alguns estudos sugerem que lesões no esôfago e cólon apresentam maior potencial maligno. Já estudos mais recentes mostram que os tumores no esôfago são menos agressivos incluindo os tumores do músculo liso. Infelizmente o sitio de origem do tumor também não está estabelecido como fator prognóstico (Emory, 1999).

De acordo com estudo realizado por Valadão (2004) a morbidade operatória foi de 35%, sendo a infecção do sítio cirúrgico a complicação mais freqüente (Tabela 2). Quando se estratifica a morbidade operatória por grupos de ressecção, observa-se que o grupo apenas com ressecção do estômago não apresenta morbidade, ao passo que o grupo com ressecção de dois órgãos tem morbidade de 20%, e o grupo com ressecção de mais de dois órgãos apresenta morbidade de 70% e a mortalidade operatória foi de 10% (2 casos), sendo um caso relacionado a distúrbio de coagulação e sangramento no pós-operatório, e o outro devido à sepse abdominal em conseqüência de fístula anastomótica.

Tabela 2Morbidade operatória

Fonte: Valadão, 2004

CONCLUSÃO

3.0 CONCLUSÃO

Os tumores estromais gastrintestinais apesar de raros, são as neoplasias mesenquimais mais comuns do tubo digestivo. Podendo originar-se em qualquer local do trato gastrointestinal, apresentando-se de variadas formas, dependendo da sua localização e tamanho,sendo a maioria assintomática e descoberta acidentalmente durante exame endoscópico e radiológico.

O GIST origina-se em células progenitoras das células intersticiais de Cajale semelhante a estas, expressam o receptor transmembrana da tirosina-kinase CD 117 e CD 34 e mutações com ativação destes receptores, proporcionadas pelo proto-oncogene Kit, fazem com que apareça neoplasia. O marcador CD 117 ou Kit, que apresenta mutação no GIST, provoca alterações morfofisiológicas específicas e inicia-se um processo de transmissão de sinais intracelulares através de múltiplas vias de transdução, com ativação da tirosinacinase, com desencadeamento do estímulo para a proliferação celular continuada e resistência à apoptose.

O diagnóstico de GIST é feito quando existirem quadro clínico, características morfológicas celulares típicas e imuno-histoquímica positiva para c-Kit (CD117), usualmente não é possível por biópsias endoscópicas. Sendo assim, o GIST é freqüentemente suspeitado histologicamente e confirmado através do exame imuno-histoquímico com pesquisa do CD 117 (c-Kit).

Com relação aos exames de imagem, o exame radiológico não é específico, a radiografia simples possui contribuição muito pequena, sendo o aspecto radiológico das lesões semelhante a sarcomas retroperitoneais, dificultando ainda mais o diagnóstico pré-operatório.O ideal para definir a extensão exofítica e intramural do tumor é a tomografia computadorizada com contraste oral e venoso, sendo também essencial para o diagnóstico de metátases. Na ressonância magnética o GIST pode aparecer como uma massa heterogênea com áreas císticas ou necróticas. A ultrassonografia endoscópica pode ser usada para o diagnóstico clínico do GIST e sua diferenciação das outras neoplasias submucosas.

Tumores volumosos e com grande atividade mitótica estão associados com pior prognóstico independente do sítio no trato gastrintestinal. Há uma grande dificuldade entre os patologistas no entendimento e tratamento dos GISTs para traçar prognóstico de recorrência ou metástases, sendo o tempo médio de recorrência está entre 1,5 a 2 anos de pós-operatório e os principais locais de recidiva são o peritônio e o fígado, outros sítios menos comuns são pulmão, mesentério, omento, ovário e bexiga. A terapia, STI- 571 (imatinib mesylate – Gleevec; Norvartis) apresenta um efetivo tratamento nos casos de recorrência e metástases

O tratamento padrão para pacientes com GIST nãometastático é a ressecção cirúrgica completa da lesão,sendo necessáriaumatécnicacirúrgica meticulosa,visando prevenir a rotura tumoral durante a ressecção, o tipo de ressecção a ser empregada está na dependência da localização e do tamanho do tumor. A ressecção deve possuir margens negativas checadas por exame de congelação intra-operatória, pois a presença de doença residual influencia negativamente a sobrevida. A ressecção laparoscópica tem sido descritas em pequenas séries de casos no manejo de lesões menores que 3cm. Supõe-se que o tratamento adjuvante após ressecção completa do GIST com o imatinib pode prevenir ou retardar a recidiva e conseqüentemente prolongar a sobrevida.

O prognóstico depende principalmente do tamanho do tumor, do subtipo histológico, da presença de metástases, da atividade mitótica presente, do tipo e a localização da mutação Kit.

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