SUMÁRIO

 

 

Mieloma Múltiplo: diagnóstico e tratamento. 1

Resumo. 2

Abstract 2

Introdução. 3

Revisão da Literatura. 4

Manifestações clínicas. 4

Diagnóstico e exames correlatos. 5

Tratamento. 6

Discurssão. 8

Conclusão. 9

Referências. 10

Normas para publicação na Revista do Instituto de Ciências da Saúde. 12

 

 

 

 

 

 

 

 

Mieloma Múltiplo: diagnóstico e tratamento

 

Multiple Myeloma: diagnosis and treatment

Mieloma Múltiplo: diagnóstico e tratamento

Anne Cristina Conceição dos Santos,¹Xisto Sena Passos,²Mariana Félix de Souza Prudente³

¹Aluna do curso de Graduação em Biomedicina da Universidade Paulista – UNIP. ²Mestre em Neurociências. Professor Adjunto do Curso de Biomedicina da Universidade Paulista. Doutor em Medicina Tropical pela Universidade Federal de Goiás. Professor Titular do Curso de Biomedicina da Universidade Paulista - UNIP.³Biomédica pela Universidade Federal de Goiás. Mestre em Medicina Tropical área de concentração Imunologia pela Universidade Federal de Goiás. Professora do curso de Biomedicina da Universidade Paulista – UNIP.

Endereço do autor para correspondência: Xisto Sena Passos – Rua T-37 nº 3486, Ap. 101 Ed. Cayman Setor Bueno, Goiânia – GO. Cep. 74230-022. Cel. (62) 8100-5606. Email: [email protected]

 

 

 

Área temática: Hematologia Clínica

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Declaração de conflitos de interesse: Declaramos que não existem conflitos de interesse entre os autores quanto a publicação deste artigo.

Resumo

 

Caracterizada pela proliferação de um linfócito B clonal o Mieloma Múltiplo (MM), cuja etiologia é desconhecida, é uma neoplasia da medula óssea de forma que a célula alterada é o plasmócito. Esta revisão tem por objetivo abordar os progressos verificados no domínio do diagnóstico e do tratamento do Mieloma, para isso foi realizado buscas a partir de descritos da literatura por meio de pesquisa na Lilacs, Medline, e SciELO. O plasmócito é responsável pela produção das imunoglobulinas, proteínas que participam do nosso sistema de defesa produzidas por este tipo de células neoplásicas. O diagnóstico requer a presença de imunoglobulinas monoclonal no soro ou na urina, sendo concluído pela imunofenotipagem por citometria de fluxo. Pode também ser realizado por imagem, através de tomografia computadorizada, e ressonância magnética. Seu tratamento é feito através de sessões de quimioterapia e deve ser iniciado imediatamente em pacientes sintomáticos. É indicado aos indivíduos com até 65 anos, o transplante autólogo de células tronco hematopoéticas. As células aberrantes estão presentes na maioria dos casos de mieloma múltiplo, logo a imunofenotipagem por citometria de fluxo é uma excelente ferramenta para distinguir células plasmáticas normais dos plasmócitos mielomatosos.

Descritores: Mieloma Múltiplo, plasmócitos, imunoglobulina, imunofenotipagem por citometria de fluxo.

Abstract         

 

Characterized by the proliferation of a B lymphocyte clonal multiple myeloma (MM), whose etiology is unknown, it’s a cancer of the bone marrow, ahead of this, the transmuted cell is plasma cell.The presente essay aims to talk about the checked progress in the field of diagnosis and treatment of MM, for this, it was fulfilled searches from the literature described through research in the Lilacs, Medline and SciELO. The plasma cell is responsible for production of immunoglobulins, proteins that participate in our defense system produced by this kind of neoplastic cells. Diagnosis requires the presence of monoclonal immunoglobulins in the serum or urine, being completed immunophenotyping by flow cytometric. It may also be accomplished by image, by computed tomography, and magnetic resonance imaging. The treatment isdone through chemotherapy sessions and should be started immediately in symptomatic patients.Individuals up to 65 years, is indicated autologous hematopoietic stem cell transplantation.The aberrant cells are present in most cases of MM, soon, the immunophenotyping by flow cytometry is an excellent tool to distinguish normal cells from mielomatosos plasma.

Descriptors: multiple myeloma, plasma cells, immunoglobulins, immunophenotyping by flow cytometric.

 

Introdução

Causada pela proliferação desordenada de um linfócito B clonal, o Mieloma Múltiplo (MM) é uma neoplasia da medula óssea de forma que a célula alterada é o plasmócito. O plasmócito é responsável pela produção das imunoglobulinas, proteínas que participam do nosso sistema de defesa¹. É importante ressaltar que no mieloma, estas células plasmócitas sofrem alterações e aumentam em quantidade comprometendo o funcionamento da medula óssea na produção normal de glóbulos vermelhos, brancos e plaquetas¹.

Homens são mais propícios a essa neoplasia do que mulheres, porém a diferença entre ambos não é significativa. Sua incidência é maior entre os 50 e 75 anos de idade, raramente antes dos 40 anos². Pacientes com MM são classificados em: sintomáticos associado a sinais como insuficiência renal, hipercalcemia, lesões ósseas e anemia, ou assintomáticos caracterizados pela presença de algumas alterações laboratoriais sem repercussões clínicas^1,2.

Seu diagnóstico pode ser realizado por exames laboratoriais de rotina, mielograma, por imagem por meio de tomografia computadorizada e também através da ressonância magnética a qual permite a visualização do tumor na medula óssea¹. Seu tratamento é feito através de sessões de quimioterapia e deve ser iniciado imediatamente em pacientes sintomáticos. É indicado aos indivíduos com até 65 anos, o transplante autogênico de células tronco hematopoéticas. Este método não é recomendado para pacientes idosos, em virtude ao elevado risco de morbidade e mortalidade¹.

Será realizado uma breve revisão sobre o Mieloma Múltiplo, com o objetivo de abordar os principais métodos diagnóstico, analisando os tratamentos mais indicados para essa neoplasia. Devido à variedade de transtornos orgânicos causados pela neoplasia e a não descoberta da cura, a sobrevida torna-se um desafio para este grupo de pacientes.

 

Revisão da Literatura

Foi realizado um estudo de revisão de literatura do tipo descritivo, procurando descrever informações e situações a partir de dados primários. As buscas foram realizadas por meio de artigos científicos e revistas, em sites como: Lilacs, Medline, e SciELO. Foram inclusos estudos realizados nos últimos cinco anos.

Manifestações clínicas

Fraqueza, dor óssea, hipercalcemia (devido à destruição óssea), são sintomas comuns no Mieloma Múltiplo, podendo-se observar lesões líticas, osteoporose e fraturas vertebrais². É de extrema importância citar a amiloidose renal, que é uma doença sistêmica causada pela superprodução de imunoglobulinas monoclonais de cadeia leve que podem ser depositados nos variados tecidos e órgãos culminando com comprometimento sistêmico. A amiloidose é a complexidade que pode ocorrer em 5 a 10% dos pacientes com MM. Esse problema pode envolver o tecido cardíaco, rins, nervos, dentre outros. Pode haver alterações como a insuficiência renal, acometendo até 40% dos pacientes³.                                                                                                                 O derrame pleural pode estar ligado ao MM, sendo primário ou secundário como complicações cardíacas, pulmonares e processos infecciosos. Vale ressaltar nos casos primários, que o derrame pleural acontece em 95% das vezes unilateral à esquerda, encontrando imunoglobulinas anormais e podendo demonstrar plasmocitomas atípicos no líquido pleural⁴. O exame do líquor revela-se um líquido exsudativo, aumento do DHL; glicose <5 mg/dL (VR: 70-100 mg/dL); leucocitose com diferencial de 70% neutrófilose e 30% linfócitos⁴.                                                                                          Há também o comprometimento cutâneo associado ao mieloma múltiplo, ocorre entre 5 a 10% dos casos, onde são classificadas em lesões inespecíficas que incluem amiloidose, pioderma gangrenoso, dermatose pustulosa subcórnea e escleromixedema⁵ e lesões cutâneas específicas são os plasmocitomas secundários, ocorrendo a partir de lesões ósseas profundas por extensão direta para a pele, ou por dispersão hematógena. Geralmente estas ocorrem em difíceis fases da doença, como um espelho da excessiva carga tumoral⁶.

 

Diagnóstico e exames correlatos

Na pratica clínica quando se encontra em um individuo com suspeita de mieloma, são imprescindíveis os critérios a seguir: grande quantidade de plasmócitos na medula óssea ou sangue periférico (acima de 10%), presença sérica de imunoglogulina monoclonal². O diagnóstico pode ser mais preciso por imagem, visualizando lesões osteoliticas, osteopenia, fraturas e esclerose óssea através de tomografia computadorizada, e também por meio da ressonância magnética a qual permite a visualização do tumor na medula óssea⁷.                                                                                                                                          Sendo assim são realizados como avaliação inicial exames de rotina como hemograma, a qual é visto em microscopia os plasmócitos, hemácias em Rouleaux e leucocitose. Há alteração na dosagem de hemoglobina, na maioria dos casos inferior a 10,0g/dL evidenciando anemia e trombocitopenia (plaquetas <150.000)⁸. Os valores de creatinina sérica encontram-se >2mg/dL apontando insuficiência renal ao diagnóstico. É de suma importância no comprometimento renal em casos de MM a hipercalcemia e hiperuricemia. A dosagem de cálcio sérico nesses pacientes varia de 5,0mg/dL a 15,1mg/dL e dosagem de ácido úrico variando entre 3,1mg/dL a 15,1mg/dL^2,8.                              A eletroforese de proteínas no soro e na urina serve como teste de rastreio e a imunofixação ajuda a determinar o tipo de cadeia leve ou pesada que as constituem e identificam a monoclonalidade das imunoglobulinas produzidas em excesso, já que esse exame permite a identificação de quantidades menores de proteína M, indicando então o aumento de um tipo de cadeia sugerindo uma expansão clonal⁹. A biópsia óssea e o mielograma também revelam-se importantes no diagnóstico de MM devido à quantificação dos plasmócitos no tecido.                                                                                                        A natureza monoclonal dos plasmócitos é estabelecida por meio da razão anormal entre as cadeias leves kappa e lambda das imunoglobulinas, determinada por imunofenotipagem por citometria de fluxo¹⁰. A imunofenotipagem no MM era feito com finalidades de pesquisas cientificas, no entanto, com a descoberta de marcadores mais característicos que definem os plasmócitos mielomatosos (CD138, CD38, CD45, CD56, negatividade para CD19 e a restrição de cadeia leve κ ou λ), tornou-se possível revelar a expressão dos antígenos de superfície e citoplasmáticos nos plasmócitos de pacientes com MM e diferenciar claramente os plasmócitos normais dos policlonais⁹.                                                                                                                       A imunofenotipagem por citometria de fluxo é uma técnica a qual permite identificar e avaliar os antígenos celulares por meio da utilização de anticorpos monoclonais¹⁰. Baseia-se na mensuração de parâmetros morfológicos e funcionais de células, por meio da detecção da dispersão da luz e fluorescências emitidas por substâncias (fluorocromos) ligados a superfícies ou interior dessas células, quando interceptadas individualmente por uma fonte luminosa (laser) numa câmara especial. Vários constituintes celulares podem ser mensurados, simultaneamente, usando vários laser e diversos fluorocromos.

Tratamento

Deve-se iniciar imediatamente o tratamento em doentes com MM sintomáticos. Nos casos assintomáticos apenas é recomendado à vigilância clínica de modo que a quimioterapia convencional precoce não vem mostrando qualquer impacto na sobrevivência dos pacientes^1,10. O tratamento inicial depende do risco e da elegibilidade do individuo para quimioterapia de alta dose seguida de transplante autólogo de células hematopoética⁹. Este método não é indicado para pacientes já idosos, devido grande ameaça de morbidade e mortalidade. São preferíveis células periféricas de que às medulares por apresentarem menos risco de contaminação por células neoplásicas, além de se assegurar com mais velocidade na medula¹¹.                                                              O tratamento inclui uma fase inicial de indução visando à redução do tamanho do tumor e a infiltração de plasmócitos na medula óssea¹⁰. Pacientes candidatos ao transplante devem ser preteridos no tratamento de indução, pois os agentes alquilantes como o melfalano que vão tentar destruir as células neoplásicas do sangue periférico comprometendo assim sua colheita para posterior transplante. podendo ser aplicados múltiplos quimioterápicos.^9,11.           Deste modo, utiliza-se a dexametasona juntamente com talidomida, que é um medicamento imunomodulatório, com efeitos na célula tumoral e no microambiente da medula óssea, importante no arsenal terapêutico do MM¹² como também a lenalidomida ou bortezomib, que substitui o esquema padrão composto pela dexametasona em combinação ou isolada com a vincristina e doxorubicina (VAD)⁹. Logo é feita a coleta das células hematopoéticas do sangue periférico, sendo posteriormente criopreservadas. Antes da infusão dessas células, é administrado um esquema de condicionamento com alta dose de melfalano. Alguns regimes de instigação pré-transplante levam a completa escassez de proteína M e contagem de plasmócitos inferior a 5%^2,9.   O alotransplante constitui, efetivamente, o único tratamento potencialmente curativo no MM, cujo benefício resulta essencialmente do efeito enxerto-versus-mieloma e da ausência de contaminação por células tumorais. Contudo, a elevada taxa de mortalidade, causada pela doença do enxerto-versus-hospedeiro, representa uma limitação importante à aplicação desta modalidade¹¹. As recidivas da doença ocorrem devido à incapacidade da quimioterapia de alta dose em erradicar as células neoplásicas. Desse modo, o tratamento de manutenção visa controlar a proliferação das células malignas residuais após o transplante^9,11.                                                                                           A talidomida como tratamento de manutenção do MM resultou numa melhoria das taxas de sobrevivência global (SG) e de intervalo livre de doença¹². O uso prolongado deste fármaco associado a uma incidência elevada de neuropatia grave. Apesar do uso de esquemas de condicionamento de menor intensidade diminuir a mortalidade, verifica-se uma elevada taxa de progressão da doença e de recidiva. Segundo alguns estudos concluiu que o tratamento de manutenção com lenalidomida após o transplante, em doentes com idades inferiores a 65 anos, prolonga o intervalo livre de progressão e a sobrevida livre da doença, sem melhoria da SG. Contudo, pode complicar-se com mielotoxicidade e aumentar o risco de tromboembolismo e de segundas neoplasias malignas primárias^9,11.                                                                                     O transplante heterogênico pode sanar uma pequena quantidade dos pacientes e, apesar de apresentar índice de sobrevida global de até cinco anos, é restrito pelo baixo número de doadores compatíveis⁹, uma vez que muitos desses pacientes não apresentam boas condições pulmonares, cardíacas e/ou renais. O transplante em que o doador é irmão do paciente mostrou-se o mais indicado, com até 15 anos de sobrevida.           O tratamento mais tolerável aos pacientes com mieloma, faz-se a partir do uso de bifosfonatos, que impedem a reabsorção óssea mediada por osteoclatos, restringindo a dor óssea, a hipercalcemia e a incidência de fraturas, além de aparentemente apresentarem efeito antitumoral direto^1,2,9. A eritropoetina pode ser administrada para a realização do tratamento da anemia (que geralmente melhora em resposta a quimioterapia), bem como para controle da insuficiência renal. São indicadas para tratamento das deformidades ósseas vertebrais a vertebroplastia e cifoplastia, que podem causar rupturas por compressão e são intensamente torturante⁷. Também pode ser efetuada vacinação contra pneumococos e antigripal, principalmente nos pacientes sujeito a tratamento mielossupressores⁹.                                                                                                          Embora os progressos tenham sido notáveis na última década, em parte devido ao procedimento sistemático do auto transplante (em doentes elegíveis) e mais recentemente ao uso dos novos fármacos, parece ainda haver um longo caminho a percorrer no sentido de otimizar a terapêutica desta patologia¹¹.

 

Discussão

O Mieloma Múltiplo é uma aberração neoplásica denominada por proliferação na medula óssea de um clone de células plasmáticas procedente das células B, com intrusão consecutiva do osso adjacente e de vários órgãos⁷. A produção exagerada e desnecessária de proteína monoclonal M que pode causar hiperviscosidade e insuficiência renal sendo a mais frequente malignidade óssea primária⁹. A gravidade clínica dependerá dos órgãos envolvidos.                                                                                                                        Responsável por cerca de 1% das doenças malignas e aproximadamente 10% de todas as malignidades hematológicas sendo determinada por neoplasia de células B, geralmente evoluindo de uma fase assintomática pré-maligna de proliferação clonal, denominada gamopatia monoclonal de significado indeterminado, estando presente em mais de 3% da população acima dos 50 anos e progredindo para malignidade em uma taxa de 1% ao ano¹³. A idade média dos pacientes é de 65 anos no momento do diagnóstico, esporadicamente acometendo indivíduos com idade menor que 40 anos, embora venha aumentando a incidência em pessoas mais jovens.                                  Dor óssea, fratura inclusive mandibular e úmero onde também há uma grande prevalência ou infecções ósseas, lesões osteolíticas, hipercalcemia (devido á destruição óssea)^13,14, insuficiência renal causada pela precipitação de cadeias monoclonais nos túbulos coletores, síndrome da hiperviscosidade sanguínea, anemia grave, infecção recorrente e insuficiência cardíaca, são sintomas apresentados pelos pacientes estando frequentemente associada à terapêutica no passado ou amiloidose cardíaca⁹. A dor óssea é manifestada por 83,2% dos pacientes² e esta vinculada com outras queixas clínicas inespecíficas, como fraqueza e perda de peso, o que bastante atrapalha no diagnóstico. A astenia e a adinamia em consequência da anemia são igualmente comuns, assim como fraqueza, palidez da pele e mucosas, infecções pulmonares e urinárias recorrentes.                                                               Há uma mudança significativa nos últimos anos tratando-se de aspectos infecciosos em pacientes com MM, com uma alta frequência de infecções fúngicas graves, como aspergilose e fusariose⁷. O controle de problemas infecciosos em portadores de MM requer uma atual e breve analise no tipo de tratamento ao qual o paciente se sujeitou. O tratamento geralmente inclui á combinação de altas doses de fármacos seguido de transplante de células tronco hematopoéticas e quimioterapia tradicional⁹.

 

Conclusão

 

Embora o mieloma múltiplo seja uma doença que predomina idosos, ainda sim há uma relativa incidência de pacientes jovens sendo diagnosticados, o que vem preocupando bastante os hematologistas. As manifestações clínicas são mais evidentes quando 30% das células plasmáticas estão comprometidas pela doença. Frequentemente, a doença é descoberta numa avaliação clínica com aumento da concentração de substância nos exames de rotina como hemograma, cálcio, ureia creatinina e a imunofenotipagem por citometria de fluxo que vem ganhando um imenso valor no monitoramento dessa neoplasia. Pacientes tratados com altas doses de quimioterapia seguido de transplante autogênico, vem sendo notado um maior tempo de remição da doença. Logo é cabível um diagnóstico e tratamento o mais breve possível, já que não se sabe a causa nem mesmo a cura do mieloma múltiplo. Deste modo, o tratamento é iniciado para melhorar significativamente a qualidade de vida do paciente.

 

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