Infecção virais que levam à disfunção cerebral

Resumo

As infecções por vírus do cérebro podem levar à disfunção neurológica ou psiquiátrica transitória ou permanente. Algumas das complexidades no estabelecimento do papel causal dos vírus nas doenças cerebrais são exploradas aqui.

Para a maioria das principais doenças neurológicas que nos afligem, incluindo a doença de Alzheimer, Parkinson, esclerose múltipla, narcolepsia, esquizofrenia e outros, não conhecemos a causa. Podemos saber quais os neurônios envolvidos, por exemplo, que o Parkinson é causado por uma perda de neurônios, da dopamina, da substância negra e a narcolepsia é causada pela perda de neurônios da hipocretina hipotalâmica, mas por que essas células estão perdidas continua sendo um mistério. As infecções virais do cérebro podem resultar em uma encefalite fulminante claramente diagnosticada, às vezes resultando em consequências letais. No entanto, uma compreensão crescente da biologia de uma centena de vírus que infectam o cérebro e as respostas resultantes do hospedeiro, juntamente com ferramentas de diagnóstico aprimoradas e as lições aprendidas com modelos animais, levantaram a possibilidade de causalidade viral de uma série de condições neurológicas mais sutis. No entanto, em contraste com a apresentação encefáltica aguda da infecção viral do cérebro, fornecer evidências de uma ligação causal entre infecção viral e disfunção neurológica crônica continua sendo desafiadora.

Por que as infecções virais do cérebro são tão complexas para entender?

Há uma série de razões subjacentes. Grande parte da ciência experimental hoje é baseada em hipóteses de teste, com a expectativa de que, se a hipótese for correta, o resultado é previsível. Mas mesmo um único tipo de vírus pode atuar de forma imprevisível em indivíduos infectados, infectando diferentes regiões do cérebro para evocar sintomas diferentes ou causar doenças do SNC em apenas uma pequena minoria de indivíduos infectados. Essa diversidade torna difícil fornecer evidências consistentes a favor de hipóteses de origem viral.

Robert Koch, que compartilhou o prêmio Nobel em 1905, ano antes do prêmio foi concedido a Cajal e Golgi, foi um brilhante médico alemão que iniciou sua pesquisa em seu quarto e estudou uma série de bactérias potencialmente perigosas, incluindo o antraz e a tuberculose. Num momento em que ainda existia um debate se os microorganismos podiam causar doenças, os experimentos seminais de Koch levaram a uma apreciação substancialmente mais clara de que microorganismos, particularmente bactérias, podem causar doenças. Os postulados de Koch, o padrão-ouro no estabelecimento da causa das doenças infecciosas, sugerem, em parte, que, se um microorganismo causou uma doença, deve ser encontrado em todos os casos da doença e, inversamente, que o microorganismo não deve ser encontrado naqueles que não estão aflitos com essa doença particular ( Koch, 1890). Mas é difícil identificar qualquer vírus que infecte o SNC para causar disfunção cerebral que se comporte de forma totalmente consistente com os postulados de Koch. O vírus que vem mais próximo é a raiva, um vírus de RNA envolvido. Mas mesmo com a raiva, se o vírus não entra no SNC de um indivíduo infectado, então, não ocorrerão sintomas graves.

Um caso em questão para um conhecido vírus neurotrófico para o qual um sintoma neurológico não pode ser previsto é o vírus da poliomielite, um pequeno vírus RNA de cadeia positiva. Menos de uma em uma centena de pessoas não imunizadas que têm uma infecção produtiva do vírus da poliomielite apresentam sintomas neurológicos. Apesar de um enorme foco na pólio, ainda não entendemos como e por que o vírus da poliomielite infecta seletivamente o sistema motor desses poucos desafortunados que apresentam sintomas neurológicos associados à poliomielite. Graças a um esforço mundial de imunização, quase sempre foi erradicada a poliomielite, com alguns bolsos em países menos favorecidos. Da mesma forma, o vírus do Nilo Ocidental não relacionado, outro vírus de RNA, também causa uma grave disfunção neurológica em menos de uma em uma centena de pessoas infectadas pelo vírus de uma infusão de mosquito. O vírus do Nilo Ocidental tornou-se uma preocupação nos últimos dez anos após o início dos surtos na cidade de Nova York; A fonte sugerida do vírus atual nos EUA é de aves selvagens ou em cativeiro infectadas, ou um mosquito infectado, chegando aqui da África ou do Médio Oriente. Ironicamente, o vírus do Nilo Ocidental foi realmente importado para a cidade de Nova York há cerca de 60 anos, quando se pensava que poderia servir na capacidade oncolítica e uma série de humanos com câncer foram intencionalmente infectados com o vírus na esperança de atenuar seu câncer (Southam e Moore, 1954 ). O vírus não foi particularmente eficaz no tratamento do câncer, e seu uso foi interrompido. Que apenas um pequeno número de indivíduos infectados mostram conseqüências neurológicas com esses dois vírus bem estudados sublinha a difícil tarefa de atribuir causas para infecções do cérebro pelos muitos outros vírus menos estudados que infectam esporadicamente o SNC.

Infecções do cérebro são menos comuns que as de outros órgãos e dependem de eventos raros que permitem que o vírus penetre na barreira hematoencefálica. A maioria dos vírus sistêmicos não entra no cérebro. Aqueles que o fazem podem tirar proveito de eventos raros que incluem a ruptura da barreira hematoencefálica ou a infecção de células imunes do cavalo de Tróia que são competentes para atravessar a barreira hematoencefálica, mas ao fazê-lo, posteriormente liberam vírus dentro do cérebro. A rota e o local de entrada podem desempenhar um papel importante nos últimos sintomas gerados. Os vírus podem causar problemas neurológicos devido a uma série de mecanismos, incluindo efeitos líticos sobre células cerebrais (citomegalovírus), apoptose induzida (vírus da estomatite vesiculosa, VSV) ou dano secundário devido à liberação de glutamato, DNA e outros indutores de danos cerebrais adicionais. Outros vírus, como a raiva, não matam neurônios, mas, em vez disso, controlam as vias transcricionais celulares para expressar genes virais e não neuronais; Isso resulta em neurônios que já não funcionam como neurônios, mas parecem normais após o exame patológico de rotina.

Semelhante ao ditado de imóveis "localização, localização, localização", o mesmo é importante também para infecções virais do cérebro. Ao contrário de outros órgãos, como o fígado, onde a localização específica dentro do fígado infectado pelo vírus não altera substancialmente os sintomas, a região precisa no cérebro infectada desempenha um papel fundamental no tipo de disfunção resultante. As infecções límbicas manifestarão uma síndrome completamente diferente das infecções de sistemas motores ou sensoriais. Os vírus como o citomegalovírus, a rubéola e o vírus da coriomeningite linfocítica causam anormalidades graves se o cérebro em desenvolvimento estiver infectado e, dependendo do local e da idade da infecção fetal, pode gerar sintomas sobrepostos, mas distintos, como surdez, cegueira, epilepsia, hidrocefalia, e / ou IQ reduzido de uma maneira diretamente relacionada com a parte do cérebro infectada. A idade do indivíduo infectado também desempenha um papel importante em algumas infecções; diferentes vírus causam disfunção neurológica em diferentes estágios da vida. Alguns vírus, por exemplo, vírus do Nilo Ocidental, são mais propensos a causar problemas neurológicos em idosos. Por outro lado, o vírus do DNA, o citomegalovírus, é considerado o agente infeccioso mais comum causando disfunção neurológica permanente no cérebro humano em desenvolvimento, mas apresenta pouco perigo para o cérebro maduro. Outros vírus, incluindo VSV de tipo selvagem, mostram uma mudança dependente da idade no tipo de neurônios infectados. Esses fatores contribuem para a dificuldade em tentar demonstrar que a causa de uma síndrome neurológica existente pode ser de origem viral. A idade do indivíduo infectado também desempenha um papel importante em algumas infecções; diferentes vírus causam disfunção neurológica em diferentes estágios da vida. Alguns vírus, por exemplo, vírus do Nilo Ocidental, são mais propensos a causar problemas neurológicos em idosos. Por outro lado, o vírus do DNA, o citomegalovírus, é considerado o agente infeccioso mais comum causando disfunção neurológica permanente no cérebro humano em desenvolvimento, mas apresenta pouco perigo para o cérebro maduro. Outros vírus, incluindo VSV de tipo selvagem, mostram uma mudança dependente da idade no tipo de neurônios infectados. Esses fatores contribuem para a dificuldade em tentar demonstrar que a causa de uma síndrome neurológica existente pode ser de origem viral. A idade do indivíduo infectado também desempenha um papel importante em algumas infecções; diferentes vírus causam disfunção neurológica em diferentes estágios da vida. Alguns vírus, por exemplo, vírus do Nilo Ocidental, são mais propensos a causar problemas neurológicos em idosos. Por outro lado, o vírus do DNA, o citomegalovírus, é considerado o agente infeccioso mais comum causando disfunção neurológica permanente no cérebro humano em desenvolvimento, mas apresenta pouco perigo para o cérebro maduro. Outros vírus, incluindo VSV de tipo selvagem, mostram uma mudança dependente da idade no tipo de neurônios infectados. Esses fatores contribuem para a dificuldade em tentar demonstrar que a causa de uma síndrome neurológica existente pode ser de origem viral. por exemplo, o vírus do Nilo Ocidental, são mais propensos a causar problemas neurológicos em idosos. Por outro lado, o vírus do DNA, o citomegalovírus, é considerado o agente infeccioso mais comum causando disfunção neurológica permanente no cérebro humano em desenvolvimento, mas apresenta pouco perigo para o cérebro maduro. Outros vírus, incluindo VSV de tipo selvagem, mostram uma mudança dependente da idade no tipo de neurônios infectados. Esses fatores contribuem para a dificuldade em tentar demonstrar que a causa de uma síndrome neurológica existente pode ser de origem viral. por exemplo, o vírus do Nilo Ocidental, são mais propensos a causar problemas neurológicos em idosos. Por outro lado, o vírus do DNA, o citomegalovírus, é considerado o agente infeccioso mais comum causando disfunção neurológica permanente no cérebro humano em desenvolvimento, mas apresenta pouco perigo para o cérebro maduro. Outros vírus, incluindo VSV de tipo selvagem, mostram uma mudança dependente da idade no tipo de neurônios infectados. Esses fatores contribuem para a dificuldade em tentar demonstrar que a causa de uma síndrome neurológica existente pode ser de origem viral. Outros vírus, incluindo VSV de tipo selvagem, mostram uma mudança dependente da idade no tipo de neurônios infectados. Esses fatores contribuem para a dificuldade em tentar demonstrar que a causa de uma síndrome neurológica existente pode ser de origem viral. Outros vírus, incluindo VSV de tipo selvagem, mostram uma mudança dependente da idade no tipo de neurônios infectados. Esses fatores contribuem para a dificuldade em tentar demonstrar que a causa de uma síndrome neurológica existente pode ser de origem viral.

Efeitos indiretos, ativação de uma resposta imune contra células infectadas

Uma única doença deve ser associada a um único microorganismo? Esta perspectiva pode não se manter para infecções virais do cérebro. Tomemos, por exemplo, o caso da esclerose múltipla (MS). Se MS é devido a um ataque auto-imune em oligodendrócitos, ele pode ser iniciado por uma infecção viral transitória dessas células. Embora nenhum vírus único tenha sido associado consistentemente com MS ( Atkins et al, 2000 ), os morbillivírus como o sarampo e / ou outros vírus que às vezes infectam oligodendrócitos foram associados à doença ( Sips et al, 2007). As doenças virais são particularmente difíceis de estudar e interpretar em seres humanos. Mas em modelos animais de MS, um número surpreendentemente grande de vírus não relacionados pode induzir uma doença do SNC como MS. Os vírus que podem causar doença semelhante a MS, associados a uma perda de oligodendrócitos mediada por autoimunes, incluem sarampo, VSV, vaccinia, hepatite de ratos, Semliki Forest, Theiler, Chandipura e vírus da encefalite equina venezuelana ( Johnson, 1998).). Os estudos em animais dão mais credibilidade à visão de que, pelo menos em alguns casos, a EM em seres humanos pode ser iniciada por infecção viral e argumenta que é a resposta imune do hospedeiro à infecção que importa para a progressão da doença e não para o próprio vírus específico. Em outros casos, como após a infecção viral por coriomeningite linfocítica, o dano aos neurônios também pode ser devido ao ataque das células infectadas por células T assassinas do sistema imunológico sistêmico.

A resposta imune aos vírus é complexa, mas geralmente começa com as defesas antivirais neuronais e gliais inatas da linha de frente, incluindo uma regulação positiva de genes a jusante de interferão e antiviral, incluindo OAS / RNaseL, MxA, ISG15 e PKR em horas de uma infecção ( van den Pol et al, 2007); Isto é seguido em dias por uma regulação positiva da imunidade adquirida com um aumento no vírus específico de B, T, células assassinas naturais e macrófagos / monócitos. Além disso, muitos vírus, mesmo aqueles com apenas um punhado de genes, evoluíram a capacidade de bloquear ou subverter defesas antivirais celulares mediadas por interferão. Por exemplo, a proteína M do VSV bloqueia os poros nucleares, enquanto que o vírus da encefalite equina venezuelana e Sindbis bloqueia as respostas ao interferão atenuando a fosforilação das vias de STAT1 e STAT2 a jusante ( Yin et al, 2009). Florey dedicou parte de seu discurso nobel para a descoberta da penicilina para a guerra biológica, e não o uso de armas biológicas pelos humanos, mas sim a idéia de que os microrganismos estão constantemente lutando uns contra os outros pela sobrevivência. Em certo sentido, a luta entre os vírus e as células do cérebro também pode ser vista como um campo de batalha, com sobrevivência das células ou vírus dependentes de estratégias complexas e contra-estratégias que cada um emprega.

Genes e variabilidade genética

Uma única mutação pode alterar drasticamente a capacidade de um vírus de subverter as defesas antivirais celulares, como no caso da mutação M51 no VSV que não só reduz a infecção viral, mas também aumenta a infectividade relativa nas células cancerosas em relação às células normais ( Stojdl et al, 2003 ). Alguns vírus, como o VSV de tipo selvagem, podem mutar rapidamente e existem na natureza, não como um único genoma, mas como uma população de genomas estreitamente relacionados, permitindo ao vírus uma vantagem de sobrevivência se um clone particular tiver uma taxa de sucesso aumentada ao infectar tipos específicos de células, mas também adicionando à complexidade na determinação de um alvo celular preferido no cérebro para o vírus, ou para determinar se e quais clones de vírus podem ser responsáveis por um problema neurológico.

De uma perspectiva do "hospedeiro", nossas próprias defesas antivirais também são complexas e reguladas por uma grande variedade de genes. Alguns alelos de genes podem aumentar a proteção de vírus específicos, outros podem proteger de um vírus, mas aumentam a susceptibilidade a outro. Os seres humanos com CCR5delta 32, um receptor de quimiocina mutada, mostram um potencial reduzido para o desenvolvimento da AIDS e a conseqüente demência relacionada à AIDS do vírus da imunodeficiência humana, enquanto a encefalite do vírus do Nilo Ocidental é mais comum em pessoas com o mesmo receptor mutado ( Glass et al, 2006 ) . Várias mutações na via do interferão afetam a susceptibilidade à encefalite por herpes simplex; As mutações relatadas que alteram as infecções por herpes incluem as que afetam os receptores UNC-93B, STAT1 e Toll-like 3 ( Arkwright e Abinun 2008 ;Sancho-Shimizu et al., 2007 ). Estamos apenas começando a apreciar quais genes podem modular a susceptibilidade viral, mas as diferenças genéticas nos indivíduos, sem dúvida, contribuem para a complexidade das respostas do SNC à invasão viral.

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