ARTRITE REUMATÓIDE: UMA BREVE REVISÃO BIBLIOGRÁFICA SOBRE A PATOLOGIA E AS SUAS MODALIDADES DE TRATAMENTO COM ÊNFASE NOS AGENTES BIOLÓGICOS COM ATIVIDADE MODIFICADORA DA DOENÇA

ARTRITE REUMATÓIDE: UMA BREVE REVISÃO BIBLIOGRÁFICA SOBRE A PATOLOGIA E AS SUAS MODALIDADES DE TRATAMENTO COM ÊNFASE NOS AGENTES BIOLÓGICOS COM ATIVIDADE MODIFICADORA DA DOENÇA

Jackson Welinton Teixeira de Souza¹

Karina Prado de Araújo¹

Laila Nascimento Almeida Barros[1]

Vanni de Jesus Silva¹

Anderson Clayton Sá Feitosa²

Resumo: A Artrite Reumatóide (AR) é uma doença inflamatória sistêmica progressiva que segundo Rebelatto e Morelli (2004), acomete aproximadamente 1 a 2% da população mundial quando está em fase produtiva e importante de sua vida. Compromete principalmente as articulações do punho, metacarpofalangianas e interfalângicas proximais e manifesta-se com dor inflamatória e inchaço em grandes e pequenas articulações, associados a rigidez. Com a evolução se não tratada a tempo e corretamente acarreta deformidades e incapacidades. O objetivo deste artigo é apresentar uma breve revisão bibliográfica a respeito da Artrite Reumatóide e as modalidades de tratamento utilizadas nesta patologia, com ênfase nos agentes biológicos com atividade modificadora da doença.

Palavras Chave: Artrite Reumatóide, inflamação, dor, deformidade, incapacidade.

Summary: The Artrite Reumatóide (AIR) is a gradual sistêmica inflammatory illness that according to Rebelatto and Morelli (2004), acomete approximately 1 2% of the world-wide population when it is in productive and important phase of its life. It mainly compromises the proximais joints of the fist, metacarpofalangianas and interfalângicas and manifest with great inflammatory pain and swell in and small joints, associates the rigidity. With the treated evolution if in time and correctly it does not cause deformities and incapacities. The objective of this article is to present one brief bibliographical revision regarding the Artrite Reumatóide and the used modalities of treatment in this pathology, with emphasis in the biological agents with modificadora activity of the illness.

Words Key: Artrite Reumatóide, inflammation, pain, deformity, incapacity

INTRODUÇÃO

A Artrite Reumatóide (AR) é uma doença sistêmica que acomete o tecido conjuntivo e as alterações provocadas por esta patologia, são predominantes nas articulações diartrodiais e nas estruturas periarticulares. Sua principal manifestação clínica é o processo inflamatório de caráter crônico e deformante da membrana sinovial (CHIARELLO et al, 2005).

A AR tem incidência de 0,5 a 1% na população adulta, aumentando para 4,5% nas pessoas na faixa etária dos 55 aos 75 anos. Afeta ambos os sexos, mas tem predomínio sobre as mulheres na proporção de 3:1. No Brasil em 1993 foi realizado estudo em vários centros, e foi constatado que a prevalência da doença variou de 0,2 em Curitiba e 1,0 em Belém (CHIARELLO et al, 2005).

Segundo Rebelatto e Morelli (2004), aproximadamente 1 a 2% da população mundial adulta têm artrite reumatóide, e esta incidência não está relacionada com a raça. Pode acometer pessoas de qualquer idade, sendo mais comum dos 20aos 45 anos e acomete mais a população urbana que a rural. Atinge indivíduos quando seu potencial de produção está no auge e, as donas de casa, quando os filhos ainda estão sob seus cuidados, ou seja, quando passam por fases importantes da vida. Nos Estados unidos estima-se que 60 mil crianças a cada 200mil estaram envolvidas.

A idade e o sexo são dois fatores de risco primários para AR, pois embora possa acontecer em qualquer idade, é na terceira ou quarta década de vida que ocorre pico de início da doença. As mulheres são duas vezes mais acometidas por AR, como citado pó Monteiro e Marcos (2005). A gravidez e o uso de anticoncepcional parecem influenciar na incidência e severidade da doença, pois mulheres que já tiveram o primeiro filho têm menor índice de incidência e os anticoncepcionais orais diminuem a severidade da doença (REBELATTO E MORELLI, 2004).

A etiologia da AR ainda é desconhecida, mas acreditam na possibilidade de ser uma doença multifatorial. Alterações na resposta imunológica em indivíduos predispostos, sem a descoberta dos fatores precipitantes dessa disfunção. Alterações neuroendócrinas, que segundo Rebelatto e Morelli (2005) foi uma teoria aceita após a descoberta da terapêutica com cortisona, mas que hoje é refutada, fatores ambientais e infecciosos estão sendo estudados, porém sem comprovação ainda (CHIARELLO et al, 2005).

A AR compromete primariamente a membrana sinovial, mais semelhante a um processo crônico do que agudo, onde a membrana torna-se edemaciada, hiperemiada e as vilosidades aumentam de volume. Acredita-se que auto-antígeno ainda desconhecido desencadeie esta resposta antígeno-específica na própria sinovia (CHIARELLO et al, 2005; REBELATTO E MORELLI, 2004).

O fator reumatóide positivo está presente em aproximadamente 80% da população com AR, sendo ele responsável por diversas funções efetoras dentro do processo patogênico, formando imunocomplexos, com ativação do sistema complemento, contribuindo para a manutenção da inflamação articular (CHIARELLO et al, 2005).

Geralmente a AR tem início insidioso, evoluindo para poliartrite simétrica, aditiva, erosiva e deformante. A princípio o indivíduo pode apresentar apenas fadiga, mialgia, febre, fraqueza e perda de peso. Normalmente as crises manifestam –se com dor inflamatória e inchaço em grandes e pequenas articulações, associados a rigidez com duração maior ou igual a uma hora. As articulações mais acometidas são punho, metacarpofalangianas e interfalângicas proximais. As articulações do joelho, tornozelos, e pequenas articulações dos pés são freqüentemente acometidas (CHIARELLO et al, 2005).

Nas fases ativas da doença pode-se observar nas pequenas articulações a presença de edema, calor ou hiperemia. No quadril e no ombro a sinovite é dificilmente detectada no exame físico. Com o avanço da doença ocorrem deformidades como dedos em pescoço de cisne (hiperextensão da articulação interfalângica proximal e flexão da interfalângica distal), dedo em botoeira (flexão da interfalângica proximal e hiperextensão da interfalângica distal), polegar em Z (decorrente da flexão da metacarpofalângica e hiperextensão da articulação interfalângica), desvio ulnar dos dedos (metacarpofalângicas), desvio radial do punho, luxações e deformidades principalmente na flexão dos cotovelos, dos joelhos e do quadril (CHIARELLO et al, 2005).

O diagnóstico da AR nos seus estágios iniciais é difícil de ser realizado devido ao início gradual e súbito das queixas. Os sintomas podem aparecer e diminuir logo em seguida retardando a procura pelo profissional médico. O diagnóstico atualmente é baseado na combinação da história clínica, com o exame físico e testes laboratoriais (REBELATTO E MORELLI, 2004).

Não existe teste específico para a detecção da doença, os médicos normalmente solicitam provas de atividade inflamatória, principalmente velocidade de hemossedimentação (VHS) e a dosagem de proteína C reativa (PCR). O fator reumatóide está presente em 80% dos pacientes, a sua ausência não exclui o diagnóstico e a sua presença isolada não identifica a doença (CHIARELLO et al, 2005).

A análise do líquido sinovial revelará elevada contagem de células brancas e proteínas, auxiliando no diagnóstico. Pode-se observar uma diminuição no volume do líquido sinovial e na sua viscosidade, com aumento do turbilhonamento. Ao exame radiológico pode-se evidenciar diminuição do espaço articular, o deslocamento das linhas de gordura subcutânea e a osteoporose do osso subcondral. Quando a doença evolui é notada erosão óssea no exame radiológico, e no exame físico, limitação do movimento articular, atrofia e fraqueza muscular, instabilidade e desalinhamento (REBELATTO E MORELLI, 2004).

Segundo Wells et al (2006), a American Rheumatism Association definiu critérios para determinação do diagnóstico de artrite reumatóide, onde quatro das seguintes condições estabelecidas pela associação devem estar presentes para se estabelecer um diagnóstico de artrite reumatóide.

1 - Rigidez matinal;

2 - Artrite em três ou mais áreas articulares;

3 - Artrite nas articulações da mão;

4 - Artrite simétrica;

5 - Nódulos reumatóides;

6 - Fator reumatóide;

7 - Alterações radiológicas.

O tratamento da AR para ser mais efetivo, deve ser associado a um diagnóstico precoce e intervenção adequada na tentativa de impedir o dano articular irreversível. O objetivo do tratamento é aliviar as dores, melhorar ou manter a capacidade funcional, prevenir as incapacidades, adaptar o paciente ao meio e melhorar sua qualidade de vida (REBELATTO E MORELLI, 2004).

O tratamento pode ser baseado em terapia não-farmacológica e terapia farmacológica. A abordagem não-farmacológica envolve repouso adequado, perda de peso no caso de pacientes obesos, terapia ocupacional, fisioterapia e aparelhos auxiliares podem melhorar os sintomas e ajudar a manter a função articular (WELLS et al, 2006).

Nos casos de quadro grave da doença, os pacientes podem ser beneficiados com procedimentos cirúrgicos tais como a tenossinovectomia, o reparo tendinoso e a colocação de próteses articulares. É também muito importante que a paciente seja informado a respeito da doença e das vantagens e limitações da terapia farmacológica (WELLS et al, 2006).

A terapia farmacológica envolve as drogas modificadoras do curso da doença (DMCD), antiinflamatórios não esteróides (AINES), corticosteróides, opióides e agentes biológicos (WELLS et al, 2006).

Os DMCD podem ser usados em quase todos os pacientes, com exceção para aqueles com doença limitada ou com doença da classe IV, onde não existe expectativa substantiva de reversão, e devem ser prescritos nos três primeiros meses desde o início dos sintomas. São considerados como DMCD de primeira linha o metotrexato, a hidroxicloroquina, a sulfassalazina e a leflunomida. Não existe um critério de escolha definido para tais drogas, visto que cada uma tem suas particularidades, e o profissional deve analisar as características do paciente na hora de fazer a escolha, prescrevendo o que melhor se adaptar a realidade do portador (WELLS et al, 2006).

Os antiinflamatórios não esteróides (AINES) são os analgésicos mais freqüentemente utilizados nos quadros dolorosos, principalmente nas alterações músculo-esqueléticas. A analgesia destes fármacos deve-se a redução da síntese das prostaglandinas pela inibição da enzima ciclooxigenase (COX), com maior eficácia no tratamento das doenças inflamatórias. Nas dores de maior intensidade e nas dores neuropáticas os AINES não proporcionam uma analgesia satisfatória. Estes fármacos podem causar efeitos adversos gastrointestinais, renais e distúrbios na função plaquetária. Os inibidores seletivos da COX-2, teoricamente, não ocasionariam estas complicações, mas sua potência analgésica seria semelhante a dos AINES não seletivos (RIBEIRO et al, 2002).

O uso de analgésicos opióides na dor crônica benigna é assunto de muitos debates e controvérsias, mas apesar desta problemática, opióides, principalmente os chamados opióides fracos (tramadol ou codeína), têm sido freqüentemente utilizados nas clínicas de dor em todo o mundo. A escolha destes fármacos deve-se primeiramente à falsa idéia de que eles causariam menos dependência psicológica do que os chamados opióides fortes e também pelo fato de suas prescrições, em alguns países, não exigirem um receituário especial (RIBEIRO et al, 2002).

Estes opióides fracos, geralmente estão disponíveis numa formulação de liberação rápida e podem, na verdade, causar grau de euforia mais alto que os opióides fortes que apresentam formulações de liberação lenta (morfina, fentanil, oxicodona) ou daqueles que apresentam um tempo máximo de ação (metadona). Além disso, os opióides fracos são geralmente compostos utilizados em associação com analgésicos não-opióides (paracetamol, ibuprofeno etc), o que limita a dose devido aos efeitos adversos destes não-opióides (RIBEIRO et al, 2002).

Como foi descrito pelo nosso objetivo, após essa breve revisão a respeito da Artrite Reumatóide, relatando sobre as modalidades de tratamento não-farmacológico e farmacológico tradicionais para a referida patologia, vamos apresentar a seguir uma explanação mais detalhada sobre os agentes biológicos com atividade modificadora da doença utilizados no tratamento da AR.

AGENTES BIOLÓGICOS OU NOVAS DROGAS MODIFICADORAS DO CURSO DA DOENÇA

A reumatologia vem sendo marcada pela introdução de terapias novas e altamente efetivas. Recentemente, agentes biológicos têm sido utilizados no arsenal terapêutico das doenças auto-imunes. O TNF é uma citocina pró-inflamatória com papel relevante na patogênese da artrite reumatóide e da artrite reumatóide juvenil (AIJ). O TNF está elevado no líquido sinovial e no soro de crianças com AIJ e seu valor sérico está relacionado com o grau de atividade de doença (MARTIN et al, 2006).

A interleucina I é outra citocina envolvida na patogênese da artrite reumatóide, e normalmente estimula a liberação de fatores quimiotáticos e a adesão de moléculas que promovem a migração de leucócitos inflamatórios para os tecidos. (MARTIN et al, 2006).

A inibição destes elementos com anticorpos monoclonais e proteínas de fusão conhecidas como agentes biológicos, fazem parte da chamada terapia biológica que revolucionou o tratamento da artrite reumatóide nos últimos dez anos.

Os agentes biológicos com atividade modificadora do curso da doença incluem os anti-TNF (Fator de Necrose Tumoral): etanercepte, infliximabe, adalimumabe; e o antagonista do receptor da interleucina I: anacinra. Estes agentes podem ser efetivos para os portadores da doença que não tenham conseguido bons resultados com o tratamento com outros DMCD (WELLS et al, 2006).

Etanercepte

É um dímero constituído por dois monômeros do receptor extracelular p75 do TNF ligado à fração Fc de uma imunoglobulina humana tipo I. O etanercepte atua suplementando o processo natural do organismo de regulação do TNF, inibindo de forma competitiva a ligação do TNF a seu receptor. Ao evitar a ligação do TNF aos receptores TNF nas células, etanercepte torna a citocina inativa, resultando em redução significativa da atividade inflamatória que provoca dor e destruição articular na Artrite Reumatóide (MARTIN et al, 2006).

Segundo Wells et al (2006), etanercepte foi utilizado na maioria dos ensaios clínicos em pacientes em que o tratamento com DMCD havia fracassado, com resposta positiva em 60 a 75% dos casos. Demonstrou-se que a droga é capaz de retardar a progressão da doença erosiva em grau superior ao do metotrexato oral nos pacientes com resposta insuficiente à monoterapia com metotrexato (WELLS et al, 2006).

Etanercepte é administrado na dose de 25mg por via subcutânea duas vezes por semana; pode ser utilizado como monoterapia ou associado a MTX. Os benefícios e a segurança se mantiveram durante os seis meses de tratamento; a associação com o MTX se mostrou bem tolerada e resultou em benefício adicional comparado ao uso de MTX isolado (SOCIEDADE BRASILEIRA DE REUMATOLOGIA, 2002).

O etanercepte apresenta como efeitos adversos, reações no local de aplicação, com relatos de pancitopenia e síndromes neurológicas desmielinizantes. Não requer qualquer acompanhamento laboratorial, e seu uso deve ser evitado nos pacientes com infecção preexistente e naqueles com maior risco de desenvolverem infecção, devendo o tratamento ser interrompido temporariamente caso surgirem quadros infecciosos no seu curso (WELLS et al, 2006).

Infliximabe

É um anticorpo quimérico anti-TNF ligado a uma fração constante da IgG₁ humana. O infliximabe liga-se ao TNF e impede sua interação com os receptores das cpelulas inflamatórias (WELLS et al, 2006).

Para impedir a formação de anticorpos contra essa proteína estranha, o metotrexato deve ser administrado por via oral nas doses utilizadas para tratamento da AR enquanto o paciente estiver usando infliximabe. . Em ensaios clínicos, a combinação de infliximabe e metotrexato interrompeu a progressão da lesão articular e se mostrou superior à monoterapia com MTX (WELLS et al, 2006).

A dose de infliximabe é de 3 mg/kg administrados por via intravenosa, seguidos da mesma dose (3mg/kg) na segunda e sexta semanas e a seguir a cada oito semanas. Deve sempre ser utilizado conjuntamente com metotrexato (dose maior ou igual a 7,5mg/semana). Mostrou-se efetivo em 54 semanas, e preveniu alteração estrutural ao exame radiológico (SOCIEDADE BRASILEIRA DE REUMATOLOGIA, 2002).

O infliximabe pode aumentar o risco de infecção, principalmente das vias aéreas superiores. Podem ocorrer reações agudas à infusão entre uma e duas horasapós a administração, manifestando-se com febre, calafrios, prurido e exantema. Também foram relatados auto-anticorpos e síndrome do tipo lúpus (WELLS et al, 2006).

Adalimumabe

É um anticorpo IgG₁ humano contra o TNF, menos antigênico do que o infliximabe. Bloqueia o fator de necrose tumoral alfa, que desencadeia uma função específica na resposta inflamatória, responsável por muitas doenças auto-imunes. Os receptores celulares de membrana p55 e p75 ficam bloqueados. Suas taxas de resposta são semelhantes às de outros inibidores do TNF (WELLS et al, 2006).

Adalimumabe é administrado na dose 40mg por via subcutânea uma vez a cada duas semanas; pode ser utilizado como monoterapia ou associado a DMARDS. O uso combinado com o MTX mostrou ser seguro e propiciou rápido benefício no controle da atividade da doença durante as 24 semanas de tratamento comparado ao uso combinado de placebo e MTX; também mostrou ser seguro e benéfico quando associado ao tratamento de base com antimalárico, leflunomide, sulfasalazina ou sais de ouro, comparado ao placebo associado a esses mesmos medicamentos (SOCIEDADE BRASILEIRA DE REUMATOLOGIA, 2002).

As reações no local da aplicação são os efeitos adversos geralmente observados nos ensaios clínicos com adalimumabe. Seu uso requer as mesmas precauções em relação a infecções observadas para os demais agentes biológicos (WELLS et al, 2006).

Anacinra

É um antagonista do receptor da interleucina-I que se liga aos receptores da IL-I nas células-alvo, impedindo a interação entre a interleucina-1 e as células. Este fármaco está aprovado para casos ativos de AR, de moderados a graves em adultos que não tenham tido sucesso terapêutico com um ou mais de um DMCD. Pode ser utilizado isoladamente ou em combinação com qualquer DMCD com exceção dos agentes bloqueadores do TNF (WELLS et al, 2006).

Os efeitos adversos mais comuns foram reações nos locais das aplicações como hiperemia, edema e dor. O risco de infecções e as precauções são semelhantes àqueles descritos para os inibidores do TNF (WELLS et al, 2006).

CONSIDERAÇÕES FINAIS

A Artrite Reumatóide constitui uma patologia que requer uma boa conduta terapêutica por ser uma doença crônica em que o portador vai necessitar de tratamento farmacológico por toda vida. Atualmente existem as drogas modificadoras do curso da doença (DMCD) e os agentes biológicos com atividade modificadora da doença, descobertos mais recentemente, que podem ser utilizados pelos profissionais de saúde na terapia da AR.

Os agentes biológicos são uma opção de terapêutica para os pacientes antes resistentes ou intolerantes às drogas modificadoras da doença e imunossupressores. Crianças portadoras de AR têm se beneficiado do uso de inibidores de TNF, pois estas têm grande potencial para melhorar a evolução e o prognóstico da doença, bem como a qualidade de vida destas crianças. Estes medicamentos são relativamente seguros e as infecções são as complicações mais freqüentes.

Os efeitos do uso de agentes biológicos a longo prazo ainda não estão bem estabelecidos, e seu custo muito elevado são fatores que limitam seu uso em nosso meio. O uso destes agentes também deve ser reservado para casos de doença refratária principalmente em crianças, pois existe o risco de infecção por uma tuberculose latente. Essa possibilidade deve ser sempre pesquisada e quando necessário iniciar quimioprofilaxia com isoniazida (MARTIN et al, 2006).

Independente das possíveis complicações inerentes ao tratamento farmacológico da AR, os portadores desta patologia, atualmente foram presenteados com novas substâncias que revolucionaram a terapia farmacológica da doença. O grande desafio se torna possibilitar que todos possam utilizar desses novos agentes, uma vez que estes têm seu custo elevado.

Bibliografia

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REBELATTO, José Rubens; MORELLI, José Geraldo da Silva. Fisioterapia Geriátrica. Barueri – São Paulo: Editora Manole, 2005. 268p.

RIBEIRO, Sady; SCHMIDT, André Prato; SCHMIDT, Sérgio Renato Guimarães. O uso de opióides no tratamento da dor crônica não oncológica: o papel da metadona. Rev. Bras. Anestesiologia, Set 2002, vol.52, no.5, p.644-651. ISSN 0034-7094.

SOCIEDADE BRASILEIRA DE REUMATOLOGIA. Disponível em: http: //www.projetodiretrizes.org.br/projeto_diretrizes/015.pdf. Projeto Diretrizes, 2002.

WELLS, Bárbara G.; DIPIRO, Joseph T.; SCHWINGHAMMER, Terry L.; HAMITON, Cindy W.. Manual de Farmacoterapia. 6ª ed. São Paulo: McGraw-Hill, 2006. 29p.