PAPILOMA VÍRUS HUMANO (HPV):
Publicado em 04 de maio de 2011 por Elisangela da Silva
1. INTRODUÇÃO
Um dos principais problemas de saúde pública mais discutidos no mundo são as Doenças Sexualmente Transmissíveis (DSTs), são muitas as causas que contribuem para esse desequilíbrio dentro da sociedade, algumas destas são cambiáveis ao sistema precário de saúde, associado a outros co-fatores, sendo um deles, a falta de informações sobre medidas preventivas no combate às DSTs. Nos países em desenvolvimento destaca-se como a principal doença relacionada ao comportamento sexual humano, sendo esta também, a de maior incidência, o Papiloma Vírus Humano (HPV). (ENCINA & ALVES, 2009), De acordo com Rama et al., (2008), a infecção causada pelo HPV, tem uma maior prevalência em adultos e jovens, na fase inicial da sua vida sexual. A progressiva diminuição da incidência do vírus HPV, ocorre com o aumento da idade, provavelmente resultado de um desenvolvimento espontâneo a uma resposta imunológica contra o vírus.
A presença de infecções por Papiloma Vírus Humano está associada ao desenvolvimento do câncer do colo uterino, sendo considerado o seu principal fator de risco. (MELO et al., 2009; ALBRING et al., 2006).
O câncer cérvico-uterino é um problema de saúde pública, devido sua alta incidência e altas taxas de mortalidade. Esta doença apresenta, na maioria dos casos, evolução lenta e sua prevenção consiste em identificar o mais precocemente possível as lesões atípicas no epitélio do colo uterino por meio de exames como a inspeção visual com ácido acético (IVA), cérvicografia e colposcopia, pesquisa de alterações celulares pelos métodos de Papanicolaou, histopatologia, além dos métodos de biologia molecular que identificam a presença de DNA viral nos tecidos.
(BEZERRA et al., 2005).
A citologia cérvico-uterina é um dos exames mais apropriados de triagem para detectar lesões pré-cancerosas e câncer da cérvice. Ela permite a prevenção de cânceres invasivos por identificação de suas lesões precursoras, que podem estar presentes muitos anos antes de ocorrer invasão, além de detectar alterações 4 compatíveis com a infecção pelo Papiloma Vírus Humano. (SILVEIRA et al., 2007;
BUFFON et al., 2006).
2. METODOLOGIA Este trabalho é resultado de uma pesquisa de revisão literária utilizando materiais de bancos de dados do SciELO (Scientific Eletronic Library Online), Rbac (Revista Brasileira de Análises Clínicas), Portal RadarCiência e PubMed/MedLine (mantido pela National Library of Medicine), empregando-se as seguintes palavraschave:
Papiloma Vírus Humano, câncer de colo uterino e prevenção. Diante deste levantamento foram encontrados ao todo 72 artigos relacionados ao tema, que consiste na relação entre o HPV e a importância da prevenção no diagnóstico de alterações pré-neoplásicas e neoplásicas do colo uterino, destes 44 trabalhos foram selecionados para produção do corpo literário deste artigo. As fontes de pesquisas foram coletadas, durante o período de 21 de setembro de 2010 até 09 de novembro de 2010.
3. REFERENCIAL TEÓRICO
3.1. CARACTERÍSTICA DO PAPILOMA VÍRUS HUMANO (HPV)
O Papiloma Vírus Humano (HPV) pertence à família Papillomaviridae e é capaz de infectar células epiteliais em peles ou mucosas podendo causar lesão. Trata-se de um vírus pequeno (cerca de 55 nm), com estrutura simples, não envelopado, possui 72 capsômeros de estruturas icosaédricas, sem enzimas ou glicoproteínas e formado por dupla fita de DNA circular, protegida por uma capa de proteínas. (ROSA et al., 2009; PASSOS et al., 2008; CASTRO & FILHO, 2006).
Sendo uma molécula com DNA duplo com cerca de 8000 bases pareadas, com três regiões: uma região distal L (late), contendo dois genes - L1 e L2 - que codificam as proteínas da cápsula viral; uma região proximal E (Early), contendo seis genes, que codificam as proteínas envolvidas na replicação viral e controle de transcrição denominadas de E1 e E2, com a maturação viral e alteração da matriz intracelular E4, e dos principais genes que se transformam em E6, E7 e E5; e, por último, entre as 5 regiões E e L, encontra-se uma longa região de controle (LCR), vinculada a vários locais que contêm fatores de transcrição nucleares e virais e divulgador sequencial do genoma. (NAKAGAWA et.al., 2010; SIMONATO & MIYAHARA, 2007; CRUZ et al., 2005; ANTUNES et al., 2004).
Figura I - Esquema do genoma do HPV 16 com suas três regiões: regulatória (LCR), precoce (E) e tardia (L).
Fonte: PASSOS et al., Papilomavirose Humana em Genital, Parte I Genital Human Papilomavirosis, Part I. Jul, 2008.
Atualmente já foram identificados mais de 100 tipos de HPVs que acometem a raça humana, destes cerca de 40 tipos, atingem a região da mucosa anogenital, sendo assim, pequenas variações no seu genoma originam diferentes tipos de HPV, mas nem todos são oncogênicos. (REIS et al., 2010; ROSA et al., 2009; TULIO et al., 2006) De acordo com seu poder de integração viral ao DNA do hospedeiro os HPVs são divididos em dois grupos: baixo e alto risco oncogênico. O primeiro grupo constituído pelos subtipos 6, 11, 42, 43 e 44, estão associados à infecções benignas do trato genital como o condiloma acuminado ou plano e lesões intraepiteliais de baixo grau. Já os subtipos 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 46, 51, 52, 56, 58, 59, 66 e 68 estão relacionados com as lesões intraepiteliais de alto grau, podendo ser encontrados mais de dois tipos de HPVs em uma lesão. (GIRIANELLI et al., 2010;
MARONEZI & FERNANDES, 2007; BRASIL, 2006).
6 Estudos caso-controle indicam a presença do HPV associado ao câncer cervical com um risco relativo que varia ao redor de 50 a 150 para os chamados genótipos virais de alto risco, principalmente os mais prevalentes, 16 e 18. O tipo de HPV 16, de alto risco oncológico, foi considerado pela IARC (Internacional Agency for Research on Cancer) como definitivamente carcinogênico para a raça humana, sendo o mais prevalente e o mais freqüente entre os carcinomas de células escamosas.
(PANISSET & FONSECA, 2009; RAMA et al., 2006).
4. PAPILOMA VÍRUS HUMANO E SEUS EFEITOS ONCOGÊNICOS O reconhecimento de que o HPV é o principal fator etiológico da neoplasia do colo de útero iniciou-se na década de 70, mas, as primeiras observações que associavam as lesões verrugosas cutâneas ou mucosas com um agente infeccioso tiveram início na década de 20. Em 1933, Shope e Hurst identificaram os primeiros Papilomas Vírus (PV) nas lesões verrugosas dos coelhos, confirmando a suspeita da etiologia infecciosa das lesões verrugosas nas espécies animais. (NAKAGAWA et al., 2010).
Com uma prevalência de 15% a 40 % na população geral, a infecção cervical por HPV, atualmente, representa a doença sexualmente transmissível (DST) isolada mais freqüente no mundo. Apesar da alta prevalência, muitas infecções são transitórias (60%), o que é extremamente comum em jovens, apresentando duração média de 8 a 10 meses. Entretanto, as infecções persistentes são encontradas em 5% a 10% das mulheres com 35 anos ou mais, associando-se a um aumento do risco de progressão neoplásica. (RAMA et al., 2006).
O câncer de colo uterino é o segundo tipo de câncer mais comum em mulheres no mundo. Aproximadamente 80% dos casos ocorrem em países em desenvolvimento, sendo pouco freqüentes antes dos 20 anos de idade. (INCA, 2010;
BUENO, 2008; TULIO et al., 2006) Para o desenvolvimento da lesão intra-epitelial de alto grau e do câncer invasivo do colo do útero, o Papiloma Vírus Humano é condição necessária; porém, por si só, não é uma causa suficiente, uma vez que, para o desenvolvimento, manutenção e 7 progressão das lesões intraepiteliais faze-se necessária, além da persistência do HPV, a sua associação com os outros fatores de risco. (RAMA et al., 2008).
Os fatores que contribuem para a etiologia desse tumor são; o tabagismo, multiplicidade de parceiros sexuais, uso prolongado de contraceptivos orais e injetáveis, multiparidade, baixa ingestão de vitaminas, iniciação sexual precoce, uso irregular de preservativos, ectopia cervical e co-infecção por agentes infecciosos como o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) e Chlamydia trachomatis. (CIRINO et al., 2010; INCA, 2010; ROCHA & MELO, 2010; FIALHO et al., 2009; BEZERRA et al., 2005; DERCHAIN et al., 2005).
A transmissão do HPV se dá principalmente pelo ato sexual, através da fricção dos órgãos genitais, incluindo também o sexo anal e oral com alguém infectado. Ele se aloja na superfície do epitélio escamoso do colo uterino devido à microtraumas causados neste local pela relação sexual. (CALDAS et al., 2010; REIS et al., 2010;
ENCINA & ALVES, 2009). De acordo com Queiroz et al., (2007), apesar de ser pouco frequente, a transmissão do HPV pode também ser de via não sexual, através da transmissão familiar ou nosocomial por fômites ou materno/fetal, podendo ser gestacional, intra e periparto.
O receptor para entrada do HPV nas células epiteliais não foi ainda funcionalmente identificado. No entanto uma proteína denominada integrina ?-seis ßquatro tem sido sugerida como forte receptor para o HPV. (ROSA et al., 2009) Após sua entrada na célula, o genoma viral se estabiliza na forma de elementos extracromossômicos no núcleo e o número de cópias virais aumenta para aproximadamente 50 por célula. Ao se dividirem, essas células infectadas distribuem eqüitativamente o DNA viral entre as células filhas. Uma das células filhas migra da camada basal e inicia o programa de diferenciação celular. As demais células filhas continuam dividindo-se na camada basal e servem de reservatório de DNA viral para as posteriores divisões celulares. Sendo a produção do HPV restrita às células suprabasais, as células na camada basal não são lisadas pela produção de novos vírus, continuando a proliferação. (SIMONATO & MIYAHARA, 2007; CRUZ et al., 2005) 8 Figura II - Representação ilustrativa da infecção e oncogênese causada pelo vírus HPV Fonte: HAMMES et al., The Nobel Commitee for Physiology or Medicine. Rev HCPA. 2008.
A infecção pelo HPV pode ser transitória ou persistente. A primeira corresponde cerca de 90% dos casos, se caracteriza por ser auto limitada e por regredir espontaneamente, dependendo do sistema imunológico. Nas infecções persistentes o sistema imunológico não responde adequadamente provavelmente por falhas em seu mecanismo onde vírus não é eliminado, convertendo-se em fator favorecedor para o desenvolvimento do câncer cervical. (ITO et al., 2009; MARONEZI
& FERNANDES, 2007) Genomas do HPV são encontrados no núcleo das células infectadas do colo uterino normal, onde partículas virais infectantes podem ser isoladas. Em algumas lesões de baixo grau e, na maioria das lesões de alto grau e do câncer cervical, genomas do HPV são encontrados integrados aos cromossomos, sendo essa integração o ponto central da transformação celular oncogênica. (NAKAGAWA et al., 2010) Estudando seu mecanismo oncogênico, observa-se que as proteínas E6 e E7, produzidas pelos HPVs de alto risco, são as responsáveis pela transformação maligna devido a sua habilidade em ligar-se e inativar as proteínas supressoras tumorais p53, guardiã do genoma e a pRb principal regulador do ciclo celular, respectivamente, fazendo com que essas proteínas deixem de desempenhar suas 9 funções normais. Na minoria dos cânceres cervicais que não são infectados com o HPV (ou não são detectados por serem tipos ainda desconhecidos), o gene p53 é inativado provavelmente por uma mutação. (ALBRING et al., 2006; FEDRIZZI et al., 2004).
Assim, a história natural do carcinoma do colo uterino pode ser dividida em três fases: a primeira quando está presente a infecção por HPV, sem outras manifestações detectáveis; a segunda quando já estão presentes alterações morfológicas das células do epitélio do colo uterino, que caracterizam as lesões intraepiteliais;
e a terceira com a presença de lesão atravessando a membrana basal do epitélio, caracterizando o carcinoma invasor, fase esta irreversível e que se não tratada levará ao óbito. (RAMA et al., 2006).
5. MÉTODOS DE AVALIAÇÃO PARA A INDENTIFICAÇÃO DE LESÕES PRÉ NEOPLÁSICAS E NEOPLÁSICAS DO COLO UTERINO Historicamente, o rastreamento para o câncer cervical é baseado no exame citológico do esfregaço cervical (Papanicolaou), utilizado há mais de 50 anos. Nos países onde há eficientes programas de screening é possível comparar as taxas de cobertura às curvas de sobrevida para o câncer cervical, pois a identificação de lesões pré-malignas reduz a incidência e previne o câncer em estágios mais agressivos, uma vez que o desenvolvimento do carcinoma do colo uterino segue normalmente um curso lento, sendo, portanto uma doença evitável. (RAMA et al., 2008; SARAIYA, 2002 apud DERCHAIN et al., 2005).
A realização do exame de Papanicolaou é recomendada, por organizações nacionais e internacionais de saúde, o mesmo consiste no esfregaço de células descamadas esfoliadas da parte externa (ectocérvice) e interna (endocérvice) do colo do útero, para todas as mulheres que já tenham iniciado a atividade sexual. Para tanto, fazem-se necessárias ações simplificadas que não requerem equipamentos e materiais sofisticados, tornando este método o mais viável do ponto de vista de saúde pública por ser indolor, barato, eficaz e poder ser realizado nas unidades públicas de saúde por profissionais treinados. (CORTE et al., 2007; AMORIM et al., 2006;
BEZERRA et al., 2005; DAVIM et al., 2005) 10 Introduz-se o especulo vaginal, para expor visivelmente o colo uterino, assim as células são colhidas por meio de uma espátula (haste de madeira) para raspado ectocervical e por uma escova pequena (swab), para coleta endocervical, sendo assim um esfregaço citológico convencional é constituído por duas amostras. O material deve ser imediatamente fixado após a coleta com polietilenoglicol e corado pelo método de Papanicolaou. (INCA, 2010; RAMA et al., 2008).
Além de permitir a detecção das lesões do colo do útero, a citologia também é
útil para a analise de alterações compatíveis com a infecção pelo HPV. Outros exames como a colposcopia e a histologia também são utilizados para a avaliação das lesões pré-neoplásicas e neoplásicas do colo do útero. (SILVEIRA et al., 2007;
TUON et al., 2002).
As principais alterações citológicas indicativas ou clássicas de infecção pelo HPV, empregados para diagnóstico são: a presença de coilocitose e disceratose.
Coilocitose é a alteração em células escamosas intermediárias maduras contendo um, dois ou mais núcleos discarióticos. É definida como grande cavidade ou área clara que circunda o(s) núcleo(s) proeminente(s), com bordas bem definidas. A zona periférica amiúde apresenta-se em borrão. Disceratose é a presença de células espalhadas ou em grupos tridimensionais, demonstrando pleomorfismo celular (formas caudadas ou alongadas) e/ou aumento de tamanho e, freqüentemente, hipercromasia nuclear, sendo o citoplasma fortemente eosinofílico. (FARIA et al., 2008; ANTUNES et al., 2004; JORDÃO et al., 2003).
De acordo com Kaneshima et al., (2005), nas análises citológicas, geralmente são encontrados 14 critérios não clássicos com mais freqüência, sendo eles: células em fibra, células gigantes, células parabasais coilocitóticas, bi ou multinucleação, coilocitose leve, condensação em filamentos, cariorrexe, disqueratose leve, escamas anucleadas, grânulos querato-hialinos, halo perinuclear, núcleo em borrão, núcleo em fibra, núcleo hipercromático.
Embora o exame de Papanicolaou seja considerado um método confiável para detectar lesões cervicais, este exame pode resultar em um diagnóstico falso-negativo 11 decorrente de erros na coleta, na fixação, no armazenamento e transporte, na identificação do material, na coloração dos esfregaços, bem como no exame microscópico e/ou na interpretação diagnóstica das alterações morfológicas observadas. (CORTE et al., 2007; BONILHA et al., 2006).
Uma das limitações da citologia, é que, este método não permite a exata definição da localidade nem a extensão da lesão em profundidade, sendo necessária a utilização de testes adicionais como a colposcopia e a histologia, onde a conduta terapêutica depende totalmente dos resultados dessa avaliação. Os métodos que permitem o estudo histopatológico são preferidos. (PANISSET & FONSECA, 2009).
O diagnóstico definitivo da infecção pelo HPV é feito pela identificação da presença do DNA viral por meio de métodos de biologia molecular, como as hibridizações moleculares de ácidos nucléicos, tipo Southern Blot, Northern blot, dot blot, captura híbrida, hibridização in situ, e reação em cadeia de polimerase (PCR).
(SIMONATO & MIYAHARA, 2007; BRASIL, 2006).
Atualmente tem-se utilizado com mais freqüência os testes de captura híbrida e PCR para avaliação da presença do DNA ou RNA do HPV em esfregaços ou amostras de tecidos. Estes métodos apresentam sensibilidade e especificidade semelhantes. Por permitirem a utilização de controle interno da amplificação da reação, o que possibilita identificar problemas, como a presença de inibidores inespecificos da amplificação do material genético e deterioração do DNA durante o transporte ou armazenamento da amostra, tem-se ressaltado a utilização da PCR como teste de referência por ser considerada uma técnica de alta sensibilidade e especificidade para o eficiente diagnóstico através da identificação do genoma do HPV. (CARMO & FIORINI, 2008; FARIA et al., 2008; CASTRO & FILHO, 2006).
É fundamental que os serviços de saúde orientem sobre o que é e qual a importância do exame preventivo, pois a sua realização periódica permite reduzir a mortalidade por câncer do colo do útero na população de risco. O INCA tem realizado diversas campanhas educativas, voltadas para a população e para os profissionais da saúde, a fim de incentivar a realização do exame preventivo. (INCA, 2010) 12 Programas de rastreamento do câncer do colo uterino têm significativa importância pelo fato de interromperem a história natural da doença, oferecendo assim tratamento adequado, pois detectam neoplasias ou carcinoma in situ ainda em fase pré-invasora. (BUENO, 2008; ANDERSON 1991 apud SEBASTIÃO et al., 2004).
CONSIDERAÇÕES FINAIS O HPV é o principal agente etiológico para o aparecimento das lesões preneoplásicas e neoplásicas do colo uterino. A infecção pelo grupo viral de alto risco oncogênico do HPV é condição necessária para promover alterações celulares, porém não é uma causa suficiente para o desenvolvimento do câncer cérvico-uterino, podendo este estar relacionado a outros fatores considerados de risco.
Em razão desses fatores, a prevenção do câncer de colo uterino passou por um processo de priorização, através de programas, que trazem como o maior objetivo reduzir crescentemente o número de óbitos acometidos por essa doença, através de um precoce diagnóstico das lesões precursoras, devido o fato de que mulheres portadoras do vírus HPV, independente de sua forma clínica, estão sujeitas ao desenvolvimento desse câncer. Atualmente o exame citológico ou Papanicolaou é uma das estratégias traçadas mais bem sucedidas, sendo um exame simples, de fácil realização e de baixo-custo, responsável por ser o principal método de triagem para a detecção precoce das lesões que acometem o colo uterino.
Apesar dessas medidas de controle serem bem sucedidas, ainda há um elevado número de casos de morbi-mortalidade, devido à infecção pelo HPV, por esses e outros fatores, faz-se necessário o planejamento na abordagem da mulher do século XXI, com uma linguagem simples e abrangente ao primeiro contato com intuito de reduzir a incidência do carcinoma cervical, através da realização periódica do exame de Papanicolaou e de medidas preventivas na educação sexual. Vale ressaltar que o trabalho unificado das unidades básicas de saúde com os profissionais, abordando o assunto sem preconceitos e com clareza, é o melhor método de prevenção e/ou detecção precoce dessa patologia.
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19
Um dos principais problemas de saúde pública mais discutidos no mundo são as Doenças Sexualmente Transmissíveis (DSTs), são muitas as causas que contribuem para esse desequilíbrio dentro da sociedade, algumas destas são cambiáveis ao sistema precário de saúde, associado a outros co-fatores, sendo um deles, a falta de informações sobre medidas preventivas no combate às DSTs. Nos países em desenvolvimento destaca-se como a principal doença relacionada ao comportamento sexual humano, sendo esta também, a de maior incidência, o Papiloma Vírus Humano (HPV). (ENCINA & ALVES, 2009), De acordo com Rama et al., (2008), a infecção causada pelo HPV, tem uma maior prevalência em adultos e jovens, na fase inicial da sua vida sexual. A progressiva diminuição da incidência do vírus HPV, ocorre com o aumento da idade, provavelmente resultado de um desenvolvimento espontâneo a uma resposta imunológica contra o vírus.
A presença de infecções por Papiloma Vírus Humano está associada ao desenvolvimento do câncer do colo uterino, sendo considerado o seu principal fator de risco. (MELO et al., 2009; ALBRING et al., 2006).
O câncer cérvico-uterino é um problema de saúde pública, devido sua alta incidência e altas taxas de mortalidade. Esta doença apresenta, na maioria dos casos, evolução lenta e sua prevenção consiste em identificar o mais precocemente possível as lesões atípicas no epitélio do colo uterino por meio de exames como a inspeção visual com ácido acético (IVA), cérvicografia e colposcopia, pesquisa de alterações celulares pelos métodos de Papanicolaou, histopatologia, além dos métodos de biologia molecular que identificam a presença de DNA viral nos tecidos.
(BEZERRA et al., 2005).
A citologia cérvico-uterina é um dos exames mais apropriados de triagem para detectar lesões pré-cancerosas e câncer da cérvice. Ela permite a prevenção de cânceres invasivos por identificação de suas lesões precursoras, que podem estar presentes muitos anos antes de ocorrer invasão, além de detectar alterações 4 compatíveis com a infecção pelo Papiloma Vírus Humano. (SILVEIRA et al., 2007;
BUFFON et al., 2006).
2. METODOLOGIA Este trabalho é resultado de uma pesquisa de revisão literária utilizando materiais de bancos de dados do SciELO (Scientific Eletronic Library Online), Rbac (Revista Brasileira de Análises Clínicas), Portal RadarCiência e PubMed/MedLine (mantido pela National Library of Medicine), empregando-se as seguintes palavraschave:
Papiloma Vírus Humano, câncer de colo uterino e prevenção. Diante deste levantamento foram encontrados ao todo 72 artigos relacionados ao tema, que consiste na relação entre o HPV e a importância da prevenção no diagnóstico de alterações pré-neoplásicas e neoplásicas do colo uterino, destes 44 trabalhos foram selecionados para produção do corpo literário deste artigo. As fontes de pesquisas foram coletadas, durante o período de 21 de setembro de 2010 até 09 de novembro de 2010.
3. REFERENCIAL TEÓRICO
3.1. CARACTERÍSTICA DO PAPILOMA VÍRUS HUMANO (HPV)
O Papiloma Vírus Humano (HPV) pertence à família Papillomaviridae e é capaz de infectar células epiteliais em peles ou mucosas podendo causar lesão. Trata-se de um vírus pequeno (cerca de 55 nm), com estrutura simples, não envelopado, possui 72 capsômeros de estruturas icosaédricas, sem enzimas ou glicoproteínas e formado por dupla fita de DNA circular, protegida por uma capa de proteínas. (ROSA et al., 2009; PASSOS et al., 2008; CASTRO & FILHO, 2006).
Sendo uma molécula com DNA duplo com cerca de 8000 bases pareadas, com três regiões: uma região distal L (late), contendo dois genes - L1 e L2 - que codificam as proteínas da cápsula viral; uma região proximal E (Early), contendo seis genes, que codificam as proteínas envolvidas na replicação viral e controle de transcrição denominadas de E1 e E2, com a maturação viral e alteração da matriz intracelular E4, e dos principais genes que se transformam em E6, E7 e E5; e, por último, entre as 5 regiões E e L, encontra-se uma longa região de controle (LCR), vinculada a vários locais que contêm fatores de transcrição nucleares e virais e divulgador sequencial do genoma. (NAKAGAWA et.al., 2010; SIMONATO & MIYAHARA, 2007; CRUZ et al., 2005; ANTUNES et al., 2004).
Figura I - Esquema do genoma do HPV 16 com suas três regiões: regulatória (LCR), precoce (E) e tardia (L).
Fonte: PASSOS et al., Papilomavirose Humana em Genital, Parte I Genital Human Papilomavirosis, Part I. Jul, 2008.
Atualmente já foram identificados mais de 100 tipos de HPVs que acometem a raça humana, destes cerca de 40 tipos, atingem a região da mucosa anogenital, sendo assim, pequenas variações no seu genoma originam diferentes tipos de HPV, mas nem todos são oncogênicos. (REIS et al., 2010; ROSA et al., 2009; TULIO et al., 2006) De acordo com seu poder de integração viral ao DNA do hospedeiro os HPVs são divididos em dois grupos: baixo e alto risco oncogênico. O primeiro grupo constituído pelos subtipos 6, 11, 42, 43 e 44, estão associados à infecções benignas do trato genital como o condiloma acuminado ou plano e lesões intraepiteliais de baixo grau. Já os subtipos 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 46, 51, 52, 56, 58, 59, 66 e 68 estão relacionados com as lesões intraepiteliais de alto grau, podendo ser encontrados mais de dois tipos de HPVs em uma lesão. (GIRIANELLI et al., 2010;
MARONEZI & FERNANDES, 2007; BRASIL, 2006).
6 Estudos caso-controle indicam a presença do HPV associado ao câncer cervical com um risco relativo que varia ao redor de 50 a 150 para os chamados genótipos virais de alto risco, principalmente os mais prevalentes, 16 e 18. O tipo de HPV 16, de alto risco oncológico, foi considerado pela IARC (Internacional Agency for Research on Cancer) como definitivamente carcinogênico para a raça humana, sendo o mais prevalente e o mais freqüente entre os carcinomas de células escamosas.
(PANISSET & FONSECA, 2009; RAMA et al., 2006).
4. PAPILOMA VÍRUS HUMANO E SEUS EFEITOS ONCOGÊNICOS O reconhecimento de que o HPV é o principal fator etiológico da neoplasia do colo de útero iniciou-se na década de 70, mas, as primeiras observações que associavam as lesões verrugosas cutâneas ou mucosas com um agente infeccioso tiveram início na década de 20. Em 1933, Shope e Hurst identificaram os primeiros Papilomas Vírus (PV) nas lesões verrugosas dos coelhos, confirmando a suspeita da etiologia infecciosa das lesões verrugosas nas espécies animais. (NAKAGAWA et al., 2010).
Com uma prevalência de 15% a 40 % na população geral, a infecção cervical por HPV, atualmente, representa a doença sexualmente transmissível (DST) isolada mais freqüente no mundo. Apesar da alta prevalência, muitas infecções são transitórias (60%), o que é extremamente comum em jovens, apresentando duração média de 8 a 10 meses. Entretanto, as infecções persistentes são encontradas em 5% a 10% das mulheres com 35 anos ou mais, associando-se a um aumento do risco de progressão neoplásica. (RAMA et al., 2006).
O câncer de colo uterino é o segundo tipo de câncer mais comum em mulheres no mundo. Aproximadamente 80% dos casos ocorrem em países em desenvolvimento, sendo pouco freqüentes antes dos 20 anos de idade. (INCA, 2010;
BUENO, 2008; TULIO et al., 2006) Para o desenvolvimento da lesão intra-epitelial de alto grau e do câncer invasivo do colo do útero, o Papiloma Vírus Humano é condição necessária; porém, por si só, não é uma causa suficiente, uma vez que, para o desenvolvimento, manutenção e 7 progressão das lesões intraepiteliais faze-se necessária, além da persistência do HPV, a sua associação com os outros fatores de risco. (RAMA et al., 2008).
Os fatores que contribuem para a etiologia desse tumor são; o tabagismo, multiplicidade de parceiros sexuais, uso prolongado de contraceptivos orais e injetáveis, multiparidade, baixa ingestão de vitaminas, iniciação sexual precoce, uso irregular de preservativos, ectopia cervical e co-infecção por agentes infecciosos como o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) e Chlamydia trachomatis. (CIRINO et al., 2010; INCA, 2010; ROCHA & MELO, 2010; FIALHO et al., 2009; BEZERRA et al., 2005; DERCHAIN et al., 2005).
A transmissão do HPV se dá principalmente pelo ato sexual, através da fricção dos órgãos genitais, incluindo também o sexo anal e oral com alguém infectado. Ele se aloja na superfície do epitélio escamoso do colo uterino devido à microtraumas causados neste local pela relação sexual. (CALDAS et al., 2010; REIS et al., 2010;
ENCINA & ALVES, 2009). De acordo com Queiroz et al., (2007), apesar de ser pouco frequente, a transmissão do HPV pode também ser de via não sexual, através da transmissão familiar ou nosocomial por fômites ou materno/fetal, podendo ser gestacional, intra e periparto.
O receptor para entrada do HPV nas células epiteliais não foi ainda funcionalmente identificado. No entanto uma proteína denominada integrina ?-seis ßquatro tem sido sugerida como forte receptor para o HPV. (ROSA et al., 2009) Após sua entrada na célula, o genoma viral se estabiliza na forma de elementos extracromossômicos no núcleo e o número de cópias virais aumenta para aproximadamente 50 por célula. Ao se dividirem, essas células infectadas distribuem eqüitativamente o DNA viral entre as células filhas. Uma das células filhas migra da camada basal e inicia o programa de diferenciação celular. As demais células filhas continuam dividindo-se na camada basal e servem de reservatório de DNA viral para as posteriores divisões celulares. Sendo a produção do HPV restrita às células suprabasais, as células na camada basal não são lisadas pela produção de novos vírus, continuando a proliferação. (SIMONATO & MIYAHARA, 2007; CRUZ et al., 2005) 8 Figura II - Representação ilustrativa da infecção e oncogênese causada pelo vírus HPV Fonte: HAMMES et al., The Nobel Commitee for Physiology or Medicine. Rev HCPA. 2008.
A infecção pelo HPV pode ser transitória ou persistente. A primeira corresponde cerca de 90% dos casos, se caracteriza por ser auto limitada e por regredir espontaneamente, dependendo do sistema imunológico. Nas infecções persistentes o sistema imunológico não responde adequadamente provavelmente por falhas em seu mecanismo onde vírus não é eliminado, convertendo-se em fator favorecedor para o desenvolvimento do câncer cervical. (ITO et al., 2009; MARONEZI
& FERNANDES, 2007) Genomas do HPV são encontrados no núcleo das células infectadas do colo uterino normal, onde partículas virais infectantes podem ser isoladas. Em algumas lesões de baixo grau e, na maioria das lesões de alto grau e do câncer cervical, genomas do HPV são encontrados integrados aos cromossomos, sendo essa integração o ponto central da transformação celular oncogênica. (NAKAGAWA et al., 2010) Estudando seu mecanismo oncogênico, observa-se que as proteínas E6 e E7, produzidas pelos HPVs de alto risco, são as responsáveis pela transformação maligna devido a sua habilidade em ligar-se e inativar as proteínas supressoras tumorais p53, guardiã do genoma e a pRb principal regulador do ciclo celular, respectivamente, fazendo com que essas proteínas deixem de desempenhar suas 9 funções normais. Na minoria dos cânceres cervicais que não são infectados com o HPV (ou não são detectados por serem tipos ainda desconhecidos), o gene p53 é inativado provavelmente por uma mutação. (ALBRING et al., 2006; FEDRIZZI et al., 2004).
Assim, a história natural do carcinoma do colo uterino pode ser dividida em três fases: a primeira quando está presente a infecção por HPV, sem outras manifestações detectáveis; a segunda quando já estão presentes alterações morfológicas das células do epitélio do colo uterino, que caracterizam as lesões intraepiteliais;
e a terceira com a presença de lesão atravessando a membrana basal do epitélio, caracterizando o carcinoma invasor, fase esta irreversível e que se não tratada levará ao óbito. (RAMA et al., 2006).
5. MÉTODOS DE AVALIAÇÃO PARA A INDENTIFICAÇÃO DE LESÕES PRÉ NEOPLÁSICAS E NEOPLÁSICAS DO COLO UTERINO Historicamente, o rastreamento para o câncer cervical é baseado no exame citológico do esfregaço cervical (Papanicolaou), utilizado há mais de 50 anos. Nos países onde há eficientes programas de screening é possível comparar as taxas de cobertura às curvas de sobrevida para o câncer cervical, pois a identificação de lesões pré-malignas reduz a incidência e previne o câncer em estágios mais agressivos, uma vez que o desenvolvimento do carcinoma do colo uterino segue normalmente um curso lento, sendo, portanto uma doença evitável. (RAMA et al., 2008; SARAIYA, 2002 apud DERCHAIN et al., 2005).
A realização do exame de Papanicolaou é recomendada, por organizações nacionais e internacionais de saúde, o mesmo consiste no esfregaço de células descamadas esfoliadas da parte externa (ectocérvice) e interna (endocérvice) do colo do útero, para todas as mulheres que já tenham iniciado a atividade sexual. Para tanto, fazem-se necessárias ações simplificadas que não requerem equipamentos e materiais sofisticados, tornando este método o mais viável do ponto de vista de saúde pública por ser indolor, barato, eficaz e poder ser realizado nas unidades públicas de saúde por profissionais treinados. (CORTE et al., 2007; AMORIM et al., 2006;
BEZERRA et al., 2005; DAVIM et al., 2005) 10 Introduz-se o especulo vaginal, para expor visivelmente o colo uterino, assim as células são colhidas por meio de uma espátula (haste de madeira) para raspado ectocervical e por uma escova pequena (swab), para coleta endocervical, sendo assim um esfregaço citológico convencional é constituído por duas amostras. O material deve ser imediatamente fixado após a coleta com polietilenoglicol e corado pelo método de Papanicolaou. (INCA, 2010; RAMA et al., 2008).
Além de permitir a detecção das lesões do colo do útero, a citologia também é
útil para a analise de alterações compatíveis com a infecção pelo HPV. Outros exames como a colposcopia e a histologia também são utilizados para a avaliação das lesões pré-neoplásicas e neoplásicas do colo do útero. (SILVEIRA et al., 2007;
TUON et al., 2002).
As principais alterações citológicas indicativas ou clássicas de infecção pelo HPV, empregados para diagnóstico são: a presença de coilocitose e disceratose.
Coilocitose é a alteração em células escamosas intermediárias maduras contendo um, dois ou mais núcleos discarióticos. É definida como grande cavidade ou área clara que circunda o(s) núcleo(s) proeminente(s), com bordas bem definidas. A zona periférica amiúde apresenta-se em borrão. Disceratose é a presença de células espalhadas ou em grupos tridimensionais, demonstrando pleomorfismo celular (formas caudadas ou alongadas) e/ou aumento de tamanho e, freqüentemente, hipercromasia nuclear, sendo o citoplasma fortemente eosinofílico. (FARIA et al., 2008; ANTUNES et al., 2004; JORDÃO et al., 2003).
De acordo com Kaneshima et al., (2005), nas análises citológicas, geralmente são encontrados 14 critérios não clássicos com mais freqüência, sendo eles: células em fibra, células gigantes, células parabasais coilocitóticas, bi ou multinucleação, coilocitose leve, condensação em filamentos, cariorrexe, disqueratose leve, escamas anucleadas, grânulos querato-hialinos, halo perinuclear, núcleo em borrão, núcleo em fibra, núcleo hipercromático.
Embora o exame de Papanicolaou seja considerado um método confiável para detectar lesões cervicais, este exame pode resultar em um diagnóstico falso-negativo 11 decorrente de erros na coleta, na fixação, no armazenamento e transporte, na identificação do material, na coloração dos esfregaços, bem como no exame microscópico e/ou na interpretação diagnóstica das alterações morfológicas observadas. (CORTE et al., 2007; BONILHA et al., 2006).
Uma das limitações da citologia, é que, este método não permite a exata definição da localidade nem a extensão da lesão em profundidade, sendo necessária a utilização de testes adicionais como a colposcopia e a histologia, onde a conduta terapêutica depende totalmente dos resultados dessa avaliação. Os métodos que permitem o estudo histopatológico são preferidos. (PANISSET & FONSECA, 2009).
O diagnóstico definitivo da infecção pelo HPV é feito pela identificação da presença do DNA viral por meio de métodos de biologia molecular, como as hibridizações moleculares de ácidos nucléicos, tipo Southern Blot, Northern blot, dot blot, captura híbrida, hibridização in situ, e reação em cadeia de polimerase (PCR).
(SIMONATO & MIYAHARA, 2007; BRASIL, 2006).
Atualmente tem-se utilizado com mais freqüência os testes de captura híbrida e PCR para avaliação da presença do DNA ou RNA do HPV em esfregaços ou amostras de tecidos. Estes métodos apresentam sensibilidade e especificidade semelhantes. Por permitirem a utilização de controle interno da amplificação da reação, o que possibilita identificar problemas, como a presença de inibidores inespecificos da amplificação do material genético e deterioração do DNA durante o transporte ou armazenamento da amostra, tem-se ressaltado a utilização da PCR como teste de referência por ser considerada uma técnica de alta sensibilidade e especificidade para o eficiente diagnóstico através da identificação do genoma do HPV. (CARMO & FIORINI, 2008; FARIA et al., 2008; CASTRO & FILHO, 2006).
É fundamental que os serviços de saúde orientem sobre o que é e qual a importância do exame preventivo, pois a sua realização periódica permite reduzir a mortalidade por câncer do colo do útero na população de risco. O INCA tem realizado diversas campanhas educativas, voltadas para a população e para os profissionais da saúde, a fim de incentivar a realização do exame preventivo. (INCA, 2010) 12 Programas de rastreamento do câncer do colo uterino têm significativa importância pelo fato de interromperem a história natural da doença, oferecendo assim tratamento adequado, pois detectam neoplasias ou carcinoma in situ ainda em fase pré-invasora. (BUENO, 2008; ANDERSON 1991 apud SEBASTIÃO et al., 2004).
CONSIDERAÇÕES FINAIS O HPV é o principal agente etiológico para o aparecimento das lesões preneoplásicas e neoplásicas do colo uterino. A infecção pelo grupo viral de alto risco oncogênico do HPV é condição necessária para promover alterações celulares, porém não é uma causa suficiente para o desenvolvimento do câncer cérvico-uterino, podendo este estar relacionado a outros fatores considerados de risco.
Em razão desses fatores, a prevenção do câncer de colo uterino passou por um processo de priorização, através de programas, que trazem como o maior objetivo reduzir crescentemente o número de óbitos acometidos por essa doença, através de um precoce diagnóstico das lesões precursoras, devido o fato de que mulheres portadoras do vírus HPV, independente de sua forma clínica, estão sujeitas ao desenvolvimento desse câncer. Atualmente o exame citológico ou Papanicolaou é uma das estratégias traçadas mais bem sucedidas, sendo um exame simples, de fácil realização e de baixo-custo, responsável por ser o principal método de triagem para a detecção precoce das lesões que acometem o colo uterino.
Apesar dessas medidas de controle serem bem sucedidas, ainda há um elevado número de casos de morbi-mortalidade, devido à infecção pelo HPV, por esses e outros fatores, faz-se necessário o planejamento na abordagem da mulher do século XXI, com uma linguagem simples e abrangente ao primeiro contato com intuito de reduzir a incidência do carcinoma cervical, através da realização periódica do exame de Papanicolaou e de medidas preventivas na educação sexual. Vale ressaltar que o trabalho unificado das unidades básicas de saúde com os profissionais, abordando o assunto sem preconceitos e com clareza, é o melhor método de prevenção e/ou detecção precoce dessa patologia.
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