Toxicidade dos Anestésicos Locais
 
Toxicidade dos Anestésicos Locais
 


RESUMO


TOXICIDADE DOS ANESTÉSICOS LOCAIS. PIETZAK, A. J. G.; FRANCO, V.A. M. Área da Saúde ?Universidade Braz Cubas ? SP.

INTRODUÇÃO: Toxicidade dos anestésicos locais ( A L), A anestesia era um conceito primitivo antes do ano 1846 e os procedimentos cirúrgicos,necessariamente limitado . A palavra anestesia deriva do grego "ausência de sensação" trata-se de um estado induzido por medicamentos, que torna possível a execução de procedimentos terapêuticos e diagnósticos sem dor. Modelos animais de experimentação, onde são demonstrados possíveis efeitos tóxicos, do ponto de vista farmacológicos e farmacocinético. Estes modelos revelam que pode haver toxicidade sistêmica e toxicidade no sistema nervoso centra. Podem ocorrer severas alterações desde depressão cardio respiratória, até convulsões e alterações no sistema nervoso. OBJETIVOS: O objetivo do presente estudo foi analisar a alta toxicidade dos anestésicos locais e suas prevenções visando a redução dos riscos de toxicidade. MATERIAL E MÉTODOS: A pesquisa consistiu em um estudo descritivo baseado em revisão recentes e mais antigas da literatura. Os trabalhos foram coletados a partir das publicações sobre toxicidade dos anestésicos locais, em revistas cientificas nacionais e internacionais, livros e bularios eletrônico. CONCLUSÃO: O mecanismo de toxicidade nervosa ainda é motivo de discussões, mas acredita-se que os AL causem lesão, diminuindo do fluxo sangüíneo neural com conseqüente isquemia. Os AL nas concentrações clínicas utilizadas são drogas seguras nos nervos periféricos. A prevenção é essencial na toxicidade dos anestésicos locais.

Palavra chave:Toxicidade, Anestésicos, Locais, Prevenção.














1. INTRODUÇÂO


1.1 Anestésicos

A anestesia era um conceito primitivo antes do ano de 1846 e os procedimentos cirúrgicos, necessariamente limitados. Com a demonstração pública de Morton da anestesia pelo éter em 1846, o campo da medicina sofreu revoluções. Drogas como o álcool, haxixe e derivados do ópio administrados via oral, proporcionam algum consolo (GOODMAN; GILMAN, 2003).
A palavra anestesia deriva do grego "ausência de sensação" trata- se de um estado induzido por medicamentos, que torna possível a execução de procedimentos terapêuticos e diagnósticos sem dor. A maioria das pessoas associa a palavra anestesia a anestesia geral, contudo a anestesia pode ser geral, regional, local ou sedação (REGÊNCIO, 2010).
Nunca os anestésicos locais tiveram seu uso tão disseminado como nos últimos tempos. A descoberta de novos agentes mais efetivos, e a facilidade de administração permitiram que os pequenos procedimentos cirúrgicos fossem realizados sem dor, modificando o antigo conceito de que o tratamento médico era sinônimo de sofrimento (VASCONCELOS, 2008).

1.2 Anestésicos Gerais

Os anestésicos gerais causam perda da sensibilidade em todo o corpo através da interrupção de todos os impulsos sensoriais para o encéfalo, causando assim inconsciência. Os anestésicos gerais são administrados mais comumente por inalação, temos o pentotal sódico por via intravenosa (MARY KANE, 2003).
Modelos animais de experimentação, onde são demonstrados possíveis efeitos tóxicos, do ponto de vista farmacológico e farmacocinético. Estes modelos revelam que pode haver toxicidade sistêmica e toxicidade no sistema nervoso central. Podem ocorrer severas alterações desde depressão cardio respiratória, até convulsões e alterações no sistema nervoso. Muitas destas alterações descritas foram obtidas a partir das alterações observadas nos modelos experimentais (MATHER; LE, 2010).

1.3 Anestésicos Locais

Os anestésicos locais interferem na condução nervosa de uma área do corpo para o sistema nervoso central. Dessa forma, interferem na percepção da dor pelo sistema nervoso central (MARY KANE, 2009).
No final do século XIX foi descoberta acidentalmente a propriedade anestésica da cocaína, o primeiro anestésico local. A cocaína existe em grandes quantidades nas folhas do arbusto da coca. Durante séculos, os nativos dos Andes mascaram o extrato alcalino dessas folhas devido a suas ações estimulatórias e euforizantes. A cocaína foi isolada pela primeira vez em 1860 por Albert Niemann. Ele, assim como muitos químicos daquela época, provou que esse composto então isolado causava o entorpecimento da língua. Sigmund Freud estudou as ações fisiológicas da cocaína em 1884, Carl Koller introduziu a cocaína na pratica clinica como um anestésico tópico para cirurgia oftalmológica. Logo depois, Halstead popularizou seu uso na anestesia com bloqueio de condução e infiltração. Os muitos anestésicos locais utilizados na pratica clinica atual originam-se dessas observações antigas (GODMAN; GILMAN, 2003).

1.4 Álcool

O álcool (etanol) vem ocupando um lugar de destaque na historia da humanidade há pelo menos 8.000 anos. O álcool em quantidades baixas a moderadas alivia a ansiedade e cria uma sensação de bem estar ou até mesmo de euforia. O sistema nervoso central é acentuadamente afetado pelo consumo agudo de álcool, provocando sedação e alivio da ansiedade, em maiores concentrações, fala arrastada, ataxia (KATZUNG, 2003).


2.OBJETIVO


2.1 Geral:

Para o estudante do curso de farmácia o Trabalho de conclusão de curso (TCC) é o momento certo para aprimorar seus conhecimentos práticos e também os teóricos. Neste trabalho temos o objetivo de mostrar através de levantamento de revisão estudos bibliográficos, artigos científicos e revistas, a Toxicidade dos anestésicos locais.

2.2 Especifico:

Comparar através de estudos bibliográficos a toxicidade dos anestésicos locais e suas prevenções, visando a redução dos riscos de toxicidade.










3. MATERIAL E MÉTODOS


Esta pesquisa adotou um delineamento descritivo, em relação ao objetivo proposto: Foi revisada na literatura nacional e internacional, a relação dos anestésicos locais e toxicidade. Para tanto, foi realizado uma revisão bibliográfica das principais literaturas condizentes com o tema, seja virtualmente ou através de publicações. Neste levantamento bibliográfico foram utilizados para captura das referências, os seguintes unitermos: Toxicidade dos anestésicos locais .























4. DESENVOLVIMENTO


4.1 Mecanismos de Ação

Os anestésicos locais bloqueiam a sensação de dor através da interferência com a propagação dos impulsos nervosos periféricos. Tanto a produção quanto a13 condução dos potenciais de ação são inibidas. Dados eletrofisiológicos indicam que os anestésicos locais não alteram significativamente o potencial de repouso normal da membrana nervosa, e sim diminuem certas respostas dinâmicas à estimulação nervosa (YAGIELA, 2002).
Atualmente encontramos dois tipos de anestésicos locais no mercado: os amino-ésteres e as amino-amidas. Ambos são formados por três partes: um grupo amina, uma cadeia intermediária em um grupo aromático. Esta forma de classificação leva em conta que tipo de composto faz parte da cadeia intermediária da droga, amino-ésteres para os ésteres ou amino-amidas para as amidas. A porção intermediária proporciona a separação espacial necessária entre as duas extremidades e a ligação química entre a cadeia intermediária e o grupo aromático (lipofílico) (MILLER, 2000).





Figura 1. Estrutura dos AL: Lidocaína como exemplo de amida e procaína como éster.
Fonte: adaptado de ( WWW.google.com.br)
Os ionóforos se apresentam como comportas para Na+ e K+, e seu controle leva à formação de potencial de ação. Existem aproximadamente 13 comportas de Na+ /100 um2 de membrana de célula nervosa. Em contraste, 1× 106 moléculas de anestésicos local/100um 2 são necessário para exercer o bloqueio nervoso. Deve-se também notar que a quantidade total da troca de Na+ e K+ que se moveram através da membrana durante o potencial de ação retornam, subseqüentemente através da (Na+ + K+) ? ATPase, que mantém a distribuição diferenciada de Na+ o potencial de repouso da membrana. Um nervo pode ser estimulado varias centenas de vezes na presença de um inibidor da (Na+ + K+) ? ATPase, sem alterações significativas nas concentrações totais do Na+ intracelular ( KALANT, 1991 ).
A bupivacaína, anestésico local de ação prolongada, pertence ao grupo das amidas, que apresentam rápido início de ação. A duração da analgesia (até o nível dos segmentos T10 e T12) varia entre 2 e 3 horas. A solução de bupivacaína hiperbárica a 0,5% produz moderado relaxamento muscular dos membros inferiores que dura por 2 a 2,5 horas. O bloqueio motor da musculatura abdominal torna a solução adequada para a realização de cirurgias abdominais (45-60 min.). A duração do bloqueio motor não excede a duração da analgesia. Os anestésicos locais bloqueiam a geração e condução dos impulsos nervosos, presumivelmente através de aumento do limiar de excitação elétrica no nervo, por diminuição da propagação do impulso no nervo e por redução da velocidade do aumento do potencial de ação. Em geral, a progressão da anestesia está relacionada ao diâmetro, mielinização e velocidade de condução das fibras nervosas afetadas. Clinicamente, a seqüência na perda da função nervosa é como segue: (1) dor, (2) temperatura, (3) tato, (4) propriocepção, (5) tono muscular esquelético. A absorção sistêmica dos anestésicos locais produz efeitos no sistema cardiovascular e no sistema nervoso central. Nas concentrações sangüíneas alcançadas através de doses terapêuticas normais, as mudanças na condução cardíaca, excitabilidade, capacidade de refração, contractilidade e resistência vascular periférica, são mínimas. Porém, concentrações sangüíneas tóxicas deprimem a condução cardíaca e a excitabilidade, o que pode levar a um bloqueio atrioventricular, arritmia ventricular e parada cardíaca, resultando às vezes em fatalidades. Ainda, a contratilidade do miocárdio é diminuída e ocorre vaso dilatação periférica, levando a uma diminuição do débito cardíaco e da pressão sangüínea arterial. Estudos clínicos recentes e pesquisas em animais sugerem que estas mudanças cardiovasculares acontecem com maior freqüência após a injeção intravascular direta acidental de bupivacaína. Portanto, quando a anestesia peridural com bupivacaína for considerada, faz-se necessária a suplementação da dose. Após a absorção sistêmica, os anestésicos locais podem produzir estimulação do sistema nervoso central, depressão ou ambas. A estimulação central aparente pode manifestar-se como: agitação, tremores, calafrios, podendo evoluir para convulsão, seguida de depressão e coma, resultando finalmente em parada respiratória. Contudo, os anestésicos locais tem um primeiro efeito depressivo na medula e em centros superiores. O estágio depressivo poderá ocorrer sem um estágio de excitação anterior (ANVISA 2006).

4.1.1 Ações dos Anestésicos

Segundo Rang (2004):

? Os anestésicos locais bloqueiam a geração do potencial de ação por bloquearem os canais de sódio.
? Os ALs são moléculas alifáticas, com um grupamento aromático hidrofóbicas.
? O e um grupamento amino básico.
? Os ALs provavelmente atuam na sua forma catiônica, mas devem alcançar seu local de ação por penetrarem na bainha do nervo e na membrana do axônio como formas químicas não-ionizadas; portanto eles teriam de ser bases fracas.
? Muitos ALs mostram dependência de uso (a profundidade do bloqueio aumenta com a freqüência do potencial de ação). Isto surge:
- porque as moléculas anestésicas ganham acesso ao canal, mais rapidamente quando este está aberto;
- porque às moléculas anestésicas têm maior afinidade para os canais inativados, do que para os canais em repouso.
? A dependência de uso é principalmente importante em relação aos efeitos antiarrítmico e antiepileticos dos bloqueadores do canal de sódio.
? Os ALs bloqueiam a condução na seguinte ordem: axônios finos mielinizados, axônios não-mielinizados, grandes axônios mielinizados. Assim, as transmissões nociceptiva e simpática são inicialmente bloqueadas (RANG, 2004).

4.1.2 Duração de Ação:

Depende da metabolização e da excreção, em última análise, do clearance do fármaco (CHEN, 1998).

4.2 Farmacocinética

A absorção é influenciada por dose, local de injeção, características de cada droga e uso ou não de vasoconstritores. Geralmente, áreas ricamente vascularizadas têm maior absorção. Esta diminui dependendo do local onde a droga é injetada e, portanto, na seguinte ordem: intercostal> caudal> epidural> plexo braquial> ciático/femoral. Quanto maior a dose injetada, maior serão a absorção sistêmica e os picos de concentração plasmática (C máx). Essa relação é quase linear e não é afetada pela concentração e velocidade de injeção. (COVINO, 1985).
Dependendo da droga utilizada, após o término da injeção há um rápido decréscimo na concentração plasmática, que é acompanhada pelo aumento da distribuição para tecidos mais ricamente vascularizados (captação inicial ou fase a) como coração, cérebro e rins. A lipossolubilidade é importante na redistribuição. Após a distribuição para tecidos mais perfundidos, o AL é redistribuído para os tecidos menos perfundidos (fase b), incluindo músculos esqueléticos e gordura. Além dos fatores anteriormente mencionados, idade, status cardiovascular, função hepática também influenciam as concentrações plasmáticas dos AL. (CARVALHO, 1994).
Os pulmões são capazes de extrair drogas como a lidocaína, bupivacaína e prilocaína da circulação, limitando, portanto, a concentração sistêmica atingida pela droga, diminuindo o volume de distribuição. No caso da bupivacaína, a primeira passagem nos pulmões é dose-dependente. Propranolol diminui a extração pulmonar de bupivacaína devido à competição por um mesmo receptor. Ao mesmo tempo, o propranolol diminui o clearance plasmático da bupivacaína, provavelmente por diminuir o fluxo hepático ou inibir o próprio metabolismo no fígado. (ANVISA 2006).
Quanto ao clearance e metabolismo dos AL tipo amida, é representado, principalmente, pelo metabolismo hepático (enzimas microssomais). O estudo da farmacocinética dos ésteres é um pouco limitado, já que apresentam uma meia-vida mais curta pela rápida hidrólise pelas colinesterases plasmáticas e no fígado.
As amidas como prilocaína tem o metabolismo mais rápido; lidocaína e mepivacaína são intermediários e etidocaína, bupivacaína e ropivacaína têm o metabolismo mais lento das amidas. A primeira etapa na metabolização é a conversão da base em ácido aminocarboxílico. O metabolismo completo inclui hidroxilação e N- desalquilação do ácido aminocarboxílico.(BARASH, 2001).
Os ésteres sofrem hidrólise pela colinesterase plasmática, principalmente no plasma e em menor extensão no fígado. A taxa de hidrólise depende do AL, sendo a cloroprocaína a mais rápida, procaína a intermediária e a tetracaína a mais lenta. Os produtos metabólicos são farmacologicamente inativos, que são o ácido paraaminobenzóico (PABA) e que é responsável por reações alérgicas. A única exceção de um éster que não sofre hidrólise é a cocaína, que apresenta metabolismo, predominantemente, hepático. Sabe-se que quanto maior a toxicidade sistêmica, menor a taxa de hidrólise. É importante ressaltar que a colinesterase plasmática está diminuída na gestação, doenças hepáticas, uremia e nos pacientes recebendo quimioterápicos. Outro aspecto a ser considerado é que no líquido cérebro-espinhal há uma concentração muito pequena ou quase nula dessa enzima. Portanto, quando um éster é injetado no espaço subaracnóideo, sua ação cessa apenas quando ele é reabsorvido para a circulação sistêmica. Quanto à eliminação renal, sabe-se que a baixa solubilidade dos AL em água limita sua excreção renal como droga in natura a aproximadamente 5%. A exceção é a cocaína, em que 10 a 15% da droga é excretada na urina sem metabolização. Produtos do metabolismo como o PABA também são eliminados na urina. Freqüentemente, o comportamento farmacocinético de uma droga é difícil de predizer, já que características individuais podem afetá-la. Sabe-se que há aumento dos níveis séricos dos AL nos extremos de idade, isto é, pessoas muito jovens ou muito idosas devido a clearance diminuído e absorção aumentada( Anvisa, 2006).

4.2.1 Efeito do pKa

Os anestésicos locais consistem de sua molécula em uma parte aromática unida por uma ligação éster ou amida a uma cadeia lateral básica. Eles são bases fracas, com valores de pK a principalmente na faixa 8-9; em conseqüência eles são principalmente, mas não completamente, ionizados em pH fisiológico. Isto é importante em relação à sua capacidade de penetrar na bainha do nervo e na membrana do axônio; derivados quaternários, que são amplamente ionizados independente do pH, são ineficazes como anestésicos local. A benzocaìna, um anestésico local atípico, não tem grupamento básico. A presença de uma ligação éster ou amida nas moléculas dos anestésicos locais é importante por causa de sua susceptibilidade à hidrólise metabólica. Os compostos contendo éster são geralmente inativados no plasma e nos tecidos (principalmente no fígado) por esterases inespecíficas. As amidas são mais estáveis e estes anestésicos geralmente têm meias-vidas plasmáticas mais longas (RANG, 2004).
O pKa é o pH onde um determinado fármaco encontra-se 50% em sua forma ionizada e 50% em sua forma não ionizada. Em valores acima de um determinado pKa, predominam as formas não ionizadas (apolares, lipofílicas) e abaixo deste valor, predominam as formas ionizadas (polares, hidrofílicas). Os anestésicos locais são bases fracas. São em regra, preparados na forma de sal de ácido clorídrico, melhorando a hidrossolubilidade e a estabilidade em meio aquoso. Uma vez injetado, é rapidamente neutralizado por tampões dos tecidos e uma fração iônica é convertida em base molecular não ionizada. A percentagem do fármaco convertida depende primariamente do pKa do anestésico local e do pH do tecido circundante. Somente a forma não ionizada pode se difundir rapidamente para o interior dos nervos (axoplasma).
- Quanto maior for a lipofilia e o pKa, maior é a tendência para o anestésico se concentrar dentro do meio interno. Quanto mais lipofílico, melhor penetração, mais potência e menor tempo de latência.
- Se os metabólitos dos anestésicos forem ácidos fracos (pKa < 7) serão facilmente eliminados pelo rim menor toxicidade, menor duração e menor latência (RANG, 2004).

4.2.2 Efeito do pH

Quanto mais próximo o pKa for de um determinado anestésico local , mais rápido será o início do efeito da droga. O processo inflamatório diminui pH tecidual (acidez deve-se ao uso das vias energéticas redutoras primitivas: acidose láctica), causando "aprisionamento" do anestésico no espaço extra-celular, tornando a droga muito menos efetiva (RANG, 2004).


Figura 2: Funcionamento do canal de sódio. Fonte: WWW.lookfordiagnosis.com

4.3 Coeficiente de Partição

O anestésico local se coloca no meio de 2 fases: aquosa e lipofílica; agita-se e mede-se a quantidade dissolvida. Este coeficiente vai nos informar sobre a maior ou menor lipofilia do anestésico. A lipofilia quanto maior ela for, mais curto será o período de latência (tempo decorrido entre administração e efeito) (CHEN, 1998)

4.3.1 Potência

É a capacidade da molécula interferir na estrutura e de inibir o funcionamento dos canais iônicos. Relacionada com a ligação às proteínas e com a lipofilia de um determinado composto.
- Quanto maior for a ligação às proteínas plasmáticas menor será a potência e menor a sua toxicidade;
- Quanto maior for a lipofilia (coeficiente de partição), maior será a potência (melhor penetração);
- Quanto maior a fração não ionizada, maior é a facilidade de penetração maior potência (menor latência) (CHEN, 1998).
4.4 Intoxicação por Anestésicos locais

Os sinais e sintomas típicos de intoxicação por anestésicos locais (AL) ocorrem no SNC e no sistema cardiovascular, sendo o primeiro o alvo das respostas tóxicas mais freqüentes. Alterações precoces podem ser manifestadas como sintomas gustativos, auditivos, visuais, queda do nível de consciência, convulsões e coma, seguidos até mesmo por arritmias cardíacas, colapso cardiovascular e, eventualmente, morte (MILLER, 2000).
Em 1970, Lofstrom reportou numerosos casos fatais envolvendo sobredose de anestésicos locais. Os casos envolvendo pequenas doses administradas durante tratamento odontológico eram, todavia, exceções. Em 1979, Albright demonstrou correlação entre toxicidade e longo tempo de ação e anestésicos locais altamente lipossolúveis (bupivacaína, etidocaína). De 49 casos fatais, 43 % envolviam a bupivacaína. Logo depois, o FDA (Food and Drug Administration) retirou de uso a bupivacaína a 0,75% e passou a recomendar administração mais cuidadosa desta droga. Desde então, a mortalidade associada ao uso deste fármaco declinou sensivelmente.Um dos principais mecanismos envolvidos na toxicidade dos AL é a elevação da concentração plasmática dessas drogas em um período de tempo curto. Isto pode ocorrer por injeção intravascular inadvertida, absorção maior do que a esperada em certas vias, como nos bloqueios peridural e intercostal ou por doses excessivas. A via de administração, condições clínicas pré-existentes (como a insuficiência hepática), condições fisiológicas (gravidez), idade, alterações do equilíbrio ácido-básico, alterações no estado de hidração, etc, também podem predispor à intoxicação (MILLER, 2000).









Quantidade de anestésico local necessário para causar toxicidade e sua correlação com lipossolubilidade e potência.
Agente Potência Lipossolubilidade Toxicidade Absoluta
Ésteres
Procaína 1 1,7 1
Clorprocaína 1,5 N/A 0,5
Tetracaína 10 76 10
Amidas
Lidocaína 2 43 2
Prilocaína 2 25 1+
Mepivacaína 2 21 1,5
Etidocaína 4 800 4
Bupivacaína 4 346 4
Figura 3: Toxicidade relativa dos AL. Fonte: adaptado de WWW.anestesiologia.com.br

Em geral, a toxidade dos anestésicos locais se manifesta primeiramente, no sistema nervoso central (SNC) e no sistema cardiovascular. Muitos fatores modificam a toxicidade, tais como: níveis elevados de CO2 ou H+, no paciente, que aumentam a quantidade da forma ionizada mais ativa, e injeção intravascular inadvertida; mas a principal razão para uma reação tóxica é uma quantidade muito grande da droga, doses excessivas (overdose), resultando em níveis sangüíneos e elevados. Os anestésicos locais não são seletivos e agem em qualquer membrana. Todos os fármacos anestésicos locais causam estimulação do SNC, que se manifestam por tremores e agitação. Com níveis sangüíneos suficientes altos, a complicação mais dramática é convulsão generalizada ou convulsão tônica- clônica, tratável com benzodiazepínicos em níveis medicamentosos ainda maiores, os anestésicos locais deprimem o SNC, resultando em parada respiratória e morte (KALANT, 1991).
Resumindo, sintomas de intoxicação por AL geralmente ocorrem por um ou mais dos seguintes fatores:
- Dose excessiva
- Absorção inesperadamente rápida
- Injeção intravascular inadvertida
- Queda de metabolização
As reações à Bupivacaína são as características daquelas associadas com outros anestésicos locais do tipo amida. As mais comumente encontradas, que demandam medidas de cautela logo após a administração da anestesia espinhal são: hipotensão devido a perda do tono simpático e paralisia respiratória ou hipoventilação devido a extensão cefálica do nível da anestesia. Isto poderá levar a uma parada cardíaca se não for tratado. Também, convulsões relacionadas com a dosagem e colapso cardiovascular podem resultar de uma diminuição da tolerância, rápida absorção a partir do local da injeção ou de uma injeção intravascular acidental de uma solução anestésica local. Fatores que influenciam a ligação das proteínas plasmáticas tais como a acidose, doenças sistêmicas que alterem a produção de proteínas ou a competição de outras drogas pelos sítios de ligação protéica, poderão diminuir a tolerância individual.
? Sistema respiratório: A paralisia respiratória ou hipoventilação pode aparecer como resultado da extensão ascendente do nível da anestesia espinhal e pode levar a uma parada cardíaca por hipoxia secundária se não for tratada. A medicação pré-anestésica, o uso de sedativos e analgésicos intra-operatórios, assim como a manipulação cirúrgica, pode contribuir para uma hipoventilação.
A mesma geralmente é percebida após alguns minutos da injeção da solução anestésica espinhal porém, pelos diferentes tempos de início máximo cirúrgico, pela diversidade de drogas usadas simultaneamente e pelas diversas manipulações, a mesma poderá ocorrer em qualquer momento da cirurgia ou em período imediato de recuperação.
? Sistema cardiovascular: A hipotensão devida à perda do tono simpático é comumente encontrada na farmacologia clínica da anestesia espinhal.É mais comumente observada em pacientes com volume sangüíneo diminuído, volume de líquido intersticial diminuído, dispersão cefálica do anestésico local e/ou obstrução mecânica do retorno venoso. Náuseas e vômitos são freqüentemente associados a episódios de hipotensão após a administração de anestesia espinhal. Altas doses, ou a injeção intravascular acidental, podem levar a altos níveis plasmáticos e depressão do miocárdio, diminuição do débito cardíaco, bradicardia, bloqueio cardíaco, arritmia ventricular e possível parada cardíaca.
? Sistema nervoso central: Paralisia respiratória ou hipoventilação, após a dispersão cefálica do nível da anestesia espinhal e hipotensão pelo mesmo motivo, são as duas reações adversas mais comumente encontradas relativas ao sistema nervoso central, que demandam imediatas medidas de controle. Altas doses ou a injeção intravascular acidental podem levar a altos níveis plasmáticos e a uma toxicidade no sistema nervoso central, caracterizada por excitação e/ou depressão. Inquietação, ansiedade, tontura, zumbidos, visão nebulosa e tremores podem ocorrer geralmente precedendo as convulsões. A excitação poderá ser transitória ou ausente, sendo a depressão a primeira manifestação de reação adversa. Esta poderá ser seguida rapidamente de sonolência, para logo após aprofundar em inconsciência e parada respiratória.
? Neurológicas: A incidência de reações neurológicas adversas, pode estar associada a dose total administrada do anestésico local, e administração, e do estado físico do paciente.Muitos desses efeitos podem estar relacionados às técnicas de administração dos anestésicos locais, com ou sem a contribuição da droga.Os efeitos neurológicos após a anestesia espinhal podem incluir: perda da sensibilidade perineal e da função sexual, anestesia persistente, parestesia, fraqueza e paralisia dos membros inferiores, perda do controle esfincteriano, sendo que todos estes poderão ter uma lenta, incompleta ou nenhuma recuperação. Também podem ser observados hipotensão, bloqueio espinhal alto ou total, retenção urinária, dor de cabeça, dor nas costas, meningite séptica, meningismo, aracnoidite, demora no trabalho de parto, aumento na incidência de parto por fórceps, calafrios, paralisias dos nervos cranianos, pela tração nos nervos devido a perda do líquido cefalorraquidiano, incontinência urinária e fecal.
? Alérgicas: As reações do tipo alérgicas são raras e podem ocorrer como resultado de sensibilidade ao anestésico local. Estas reações são caracterizadas por sinais como urticária, pruridos, eritemas, edemas angioneuróticos (incluindo edema laríngeo), taquicardia, corrimento nasal, náuseas, vômitos, tonturas, síncopes, sudorese excessiva, temperatura elevada e possível sintomatologia anafilactóide (incluindo hipotensão grave). Tem sido observada sensibilidade cruzada entre as substâncias do grupo de anestésicos locais do tipo amida. A utilidade do mapeamento para sensibilidade ainda não foi estabelecida
? Outras: Náuseas e vômitos podem ocorrer durante a anestesia espinhal (ANVISA 2006).

4.4.1 Lipossulubilidade

A quantidade de anestésico local necessária para produzir toxicidade caminha paralelamente com a lipossolubilidade e a potência de uma determinada droga. Por causa da bicamada lipídica que constitui as membranas biológicas, quanto mais lipossolúveis é uma droga, mais facilmente ela irá penetrar na célula e mais potente ela será. A toxicidade para o sistema nervoso central e o sistema cardiovascular é diretamente correlacionada com a potência do AL. Assim anestésicos locais menos lipossolúveis, como prilocaína, lidocaína e mepivacaína são menos tóxicos do que os que apresentam alta lipossolubilidade (bupivacaína, etidocaína) (CHEN, 1998).

4.4.2 Ligação Protéica

A ligação protéica não é, em si, um fator importante na toxicidade do anestésico local. Todavia, quanto maior a ligação protéica, mais longa tende a ser a ação do anestésico local e, assim, seus efeitos tóxicos tendem a ser mais duradouros (CARVALHO, 1994).



4.4.3 Idade

A idade é um fator que conta principalmente nos seus extremos. Assim, pacientes idosos são mais sensíveis a intoxicação por AL porque a capacidade de metabolização e excreção está naturalmente diminuída. Idosos são mais susceptíveis a certas doenças e condições que também exigem uso mais criterioso dos AL. Recém nascidos têm fígados imaturos e acumulam essas drogas mais facilmente. Entretanto, a imaturidade do SNC e do sistema cardiovascular poderia proteger a população mais jovem contra a intoxicação por AL (BUDGWELL,1980) .
Segundo Mcllvaine; Kenox (1988): Sugerem que crianças jovens teriam um limiar para intoxicação por bupivacaína maior do que adultos.

4.4.4 Gravidez

Segundo Santos; De Armas (2001): Observaram que ovelhas grávidas são mais susceptíveis a desenvolverem quadros neurológicos do que populações não grávidas, entretanto isso não parece ser verdade quanto a efeitos cárdio-vasculares. Muito embora a maioria dos dados sobre toxicidade de AL em grávidas venha de estudos em modelos animais, hoje existe certa tendência a considerar a gestante mais sensível à intoxicação por estes fármacos.

4.4.5 Deficiência de Pseudocolinesterase

As colinesterases plasmáticas são enzimas produzidas pelo fígado, e são responsáveis pela hidrólise dos anestésicos locais do tipo éster (procaína, clorprocaína e tetracaína) e do relaxante muscular despolarizante succinilcolina. Deficiências hereditárias de colinesterases (por exemplo: pseudocolinesterase atípica) retardam a hidrólise das substâncias que dependem destas enzimas para sua metabolização, prolongando seus efeitos e aumentando em muito a chance de que se desenvolva um quadro de intoxicação. Outras causas de diminuição dos níveis ou da atividade dessas enzimas são gravidez, doença hepática e uso concomitante de certas medicações (ecotiofato, trimetafan, fenilzina. Nestas condições recomenda-se utilizar estas medicações com muito cuidado ou substituí-las por outras que não dependem das colinesterases para serem metabolizadas (MALAMED, 1997).

4.4.6Doenças Pré-existentes

Disfunção hepática prévia (ex: cirrose hepática) diminui a taxa de metabolização dos AL tipo amida, podendo predispor a quadros de intoxicação.
Insuficiência renal pode levar a hipercalemia e acidose, ambas condições que podem predispor ou agravar intoxicações por bupivacaína . Insuficiência cardíaca reduz o fluxo sangüíneo hepático, retardando a metabolização dos AL tipo amida. Além disso, o miocárdio com menos reserva funcional pode não ser capaz de compensar efeitos deletérios comumente associados aos AL, como vasodilatação periférica e cardio depressão (GOULD, 1983).

4.4.7 Medicações

Além das drogas que alteram as funções das colinesterases, outras medicações que alteram as funções do sistema nervoso central (SNC) e do sistema cárdio-vascular podem também abaixar o limiar de toxicidade dos anestésicos locais. Anestésicos locais, como lidocaína e procainamida, são administrados como antiarrítmicos em certos protocolos de reanimação cárdio-pulmonar (RCP). Pacientes que recebem esta classe de medicamentos e outros que são cardiodepressores têm uma diminuição da condução do impulso nervoso no tecido cardíaco. Assim sendo, uso concomitante de altas doses de anestésicos locais podem ter efeito aditivo no coração (ROITMAN; SPRUNG, 1993).
Estas medicações incluem digitálicos (ex: digoxina), Beta-bloqueadores (ex: atenolol, propranolol), bloqueadores de canal de cálcio (ex: nifedipina, diltiazen, verapamil), mexiletina e amiodarona. Outra observação deve ser feita em usuários de bloqueadores H1, especialmente no caso da cimetidina, que compete com os AL pelo mesmo sítio de metabolização no fígado. O uso concomitante de cimetidina e AL pode determinar diminuição da velocidade de metabolização hepática das amidas. Drogas depressoras do sistema nervosa central, como anticonvulsivos e benzodiazepínicos diminuem a incidência de convulsões relacionadas a AL, entretanto não alteram o limiar tóxico dos AL sobre o sistema cardiovascular retardam ou eliminam o aparecimento de sinais e sintomas que normalmente nos alertam para níveis plasmáticos elevados de AL; assim sendo, em pacientes pré medicados com estes tipos de drogas, o risco de que o primeiro sinal de intoxicação por AL seja um colapso cardiovascular severo é maior (BERNARDS, 1989).

4.4.8 Local de Administração

O local de administração é muito importante quando falamos de doses tóxicas de AL. Quando fazemos injeções intravenosas de AL, atingimos rapidamente níveis séricos elevados e, conseqüentemente, altas concentrações no SNC e no coração. Não há tempo para que a metabolização (hepática ou plasmática) reduza o risco de intoxicação. Outros sítios muito vascularizados também trazem maior risco de intoxicação, como por exemplo, as mucosas, região sublingual e a via intercostal. Portanto, recomenda-se muito cuidado quando anestesiamos estas áreas (MILLER, 2000).

4.5 Absorção

A absorção sistêmica de um anestésico local injetado a partir de seu local de administração é modificada por diversos fatores, incluindo dose, local de injeção, ligação da droga aos tecidos, presença de substância vasoconstritora e propriedades físico-químicas da droga (KATZUNG, 2003).

4.5.1 Distribuição

Os anestésicos locais com grupo amida distribuem-se amplamente após administração intravenosa na forma de "bolo". Há evidencias de que ocorre seqüestro nos locais de armazenamento, possivelmente no tecido adiposo. Após uma rápida fase de distribuição inicial, que indica provavelmente a captação da droga por órgãos ricamente perfundidos, como o cérebro, o fígado, o rim e o coração, segue-se uma fase de distribuição mais lenta, com captação por tecidos moderadamente bem perfundidos, como os músculos e o intestino (KATZUNG, 2003).

4.5.2 Metabolismo e Excreção

Os anestésicos locais são convertidos em metabólitos mais hidrossolúveis no fígado ou no plasma e, a seguir excretado na urina. Como os anestésicos locais em sua forma inalterada difunde-se rapidamente através dos lipídios, ocorre pouca ou nenhuma excreção urinária da forma neutra. A acidificação da urina promove a ionização da base terciária a uma forma carregada, mais hidrossolúvel, que é mais rapidamente excretada, em virtude de não ser tão facilmente reabsorvida pelos túbulos renais (KATZUNG, 2003).

4.5.3 Velocidade de administração

Da mesma forma que o sítio de injeção, a velocidade de administração cumpre papel fundamental na obtenção de limiares tóxicos para os AL. Quanto menor a velocidade de administração, maior será a distribuição corpórea do AL e maior fração do que foi absorvido para a corrente sangüíea será metabolizada, aumentando a segurança do fármaco (MILLER, 2000).

4.6 Metahemoglobinemia

O único efeito colateral sistêmico associado com um AL específico é o desenvolvimento de metahemoglobinemia seguindo-se à administração de grande quantidade de prilocaína. Existe uma correlação entre dose de prilocaína administrada por via epidural e grau de metahemoglobinemia. Em geral, doses acima de 600 mg de prilocaína são necessárias para o desenvolvimento de metahemoglobinemia clinicamente significativa em pacientes adultos sem patologias prévias. O metabolismo hepático da prilocaina resulta na formação de ortotoluidina, que é a responsável pela oxidação da hemoglobina para metahemoglobina (SINESTERRA, 2001).
A metahemoglobinemia associada ao uso de prilocaina é espontaneamente reversível na maioria dos casos, entretanto, nos casos mais graves ocorre cianose que não responde bem ao oxigênio. Nestes casos, a terapia de escolha é a administração endovenosa de azul de metileno, na esperança de deslocar a ortotoluidina da molécula de hemoglobina (MILLER, 2000).
A condição ganha importância com o uso de EMLA em pediatria. A mistura, que traz prilocaína em sua fórmula, pode causar metahemoglobinemia, caso não se respeite as doses recomendadas (HERDEVALL, 2003).

4.7 Toxicidades no SNC

O sistema nervoso central é o alvo inicial para a toxicidade dos AL. Os efeitos de anestésicos locais no sistema nervoso central são bifásicos (estimulação/depressão). Embora a maioria de sinais clínicos das ações tóxicas dos AL no sistema nervoso central sejam estimulatórias, a causa fisiológica real é depressiva. O efeito estimulatório é o resultado indireto de uma depressão de centros inibitórios cerebrais. Esta estimulação generalizada do cérebro pode causar convulsões tônico-clônicas. Em níveis plasmáticos subtóxicas, entre 0.05 a 4 mcg/ml de sangue, a lidocaína produz efeitos anticonvulsivos e sedativos (FELDMAN, 1994).
Entre 4 a 7 mcg/ml, uma estimulação suave do sistema nervoso central pode ser vista. Os sinais suaves representam depressão de centros cerebrais corticais mais elevados os centros cognitivos e do raciocínio são deprimidos. A domência perioral que ocorre não é inteiramente uma manifestação central; pode representar o efeito direto do anestésico local sobre o tecido altamente vascularizado da cavidade oral. Acima de 7 mcg/ml observamos sintomas progressivamente mais graves (CHEN, 1998).
Se os níveis séricos de lidocaína alcançar 7.5 a 10 mcg/ml, ocorrerão convulsões tônico-clônico generalizadas. As convulsões são tipicamente de duração curta e auto-limitadas. Entretanto, a parada respiratória é comum por causa da depressão do centro respiratório que acompanha a convulsão e a falta de "drive" respiratório. A progressão do quadro, com hipóxia, cianose e parada cardíaca é facilitada pela combinação deletéria de consumo aumentado de oxigênio, causado pelos movimentos convulsivos, e diminuição da oferta (depressão respiratória) (GOULD, 1983).
Segundo Moorthy 2003: Descreveu uma série de casos de intoxicação por AL que ocorreram em anestesia para cirurgia oftalmológica, com predominância de manifestações neurológicas e ocorrência de parada respiratória nas suas evoluções. Muito embora fossem casos graves, todos se recuperaram bem, frente a medidas de reanimação adequadas.























Progressão da Intoxicação por AL
Sintomas Iniciais
Discurso acelerado, progredindo para fala empastada
Distúrbios auditivos (tinitus)
Desorientção, náusea, ansiedade
Distúrbios gustativos (gosto metálico na boca)
Dificuldade de acomodação visual (diplopia, fosfenas, escotomas)
Agitação psicomotora, parestesias (língua, perioral), tremores musculares (face, pescoço)
Progressão
Letargia, demora para responder
Sonolência
Diminuição dos movimentos
Queda do tônus muscular
Queda da frequência respiratória
Queda leve da pressão arterial
Convulsões
Movimentos tônico-clônico generalizados
Parada respiratória: apnéia, hipóxia, cianose
Hipotensão pronunciada
Arritmias cardíacas
Parada cardíaca
Figura 4: Sinais e sintomas de intoxicação por AL. Fonte: WWW.anestesiologia.com.br

O sistema cardiovascular é mais resistente aos níveis elevados de anestésicos locais. Doses subtóxicas de anestésicos locais demonstraram ações cardiodepressoras comparáveis ao antiarrítmico quinidina (CLARKSON, 1985).
Anestésicos locais produzem depressão direta do miocárdio, retardam a condução do impulso elétrico pelo nó atrioventricular (AV) e prolongam o período refratário. Lidocaína e o procainamida foram usadas como os antiarrítmicos por três décadas (WEISS, 1960).
A dose antiarrítmica inicial mínimo de lidocaína recomendado pela American Heart Association é 1 a 1.5 mg/kg, que produz um nível sérico de 1.5 a 5 mcg/ml em um adulto médio de 70 kg. Em níveis acima de 5 mcg/ml, nota-se moderada ou severa ao depressão miocárdica. A bradicardia, as ações inotrópicas negativas e a vasodilação periférica ocorrem progressivamente até um nível plasmático de 10 mcg/ml (CHEN, 1998).
Em níveis acima de 10 mcg/ml, a vasodilação e a bradicardia severas conduzem a fibrilação ventricular e assistolia. Assistolia secundária a intoxicação por anestésicos locais é virtualmente irreversível (FELDMEN, 1994).
Numerosos casos de colapsos cardiovasculares anestésico-induzidos foram relatados em seres humanos. A maioria destes achados ocorrem com AL potentes, altamente lipossolúveis e com ligação protéica alta (MILLER ,2000).
A bupivacaina, a etidocaina, e a tetracaína produziram efeitos depressores maiores em concentrações mais baixas do que lidocaína, mepivacaina ou prilocaina (CLARKSON,1985).
Além disso, a bupivacaína é mais arritmogênica do que a lidocaína. A bupivacaina bloqueia o nó sinoatrial (SA); prolonga o intervalo PR e induz um tipo mais reentrante de arritmia. Isto é devido ao fato de que a bupivacaina está ligada mais fortemente ao sítio do receptor dentro dos canais de sódio (fast in, slow out) do que a lidocaína (fast in, fast out); especialmente quando observamos o músculo cardíaco (NATH, 1986).
Alguns experimentos mostram que a neurotoxicidade central dos anestésicos locais aumenta o tônus simpático sobre o coração, o que poderia ser a principal causa de arritmias cardíacas no indivíduo acordado e intoxicado por AL (GRAF, 2001).
Segundo Liu (1983): A toxicidade cardiovascular relativa de anestésicos locais em cães e mostraram que a letalidade tinha correlação direta com as potências relativas das drogas. Demonstrou que a bupivacaina produziu o maior grau de hipotensão e colapso cardiovascular com dose letal mais baixa, seguido pela tetracaína e pela etidocaina.
Lidocaína foi a mais segura, considerada a menos provável de induzir efeitos inotrópicos e cronotrópicos negativos (POLLARD, 2002).
Ao contrário dos efeitos inotrópicos, o mecanismo exato da ação cronotrópica negativa é desconhecido. Especula-se, entretanto, que a diminuição na contratilidade miocárdica pode ser devida ao bloqueio dos canais de sódio ou à liberação aumentada do cálcio.
Segundo Coussaye (1992): relatou que o efeito inotrópico negativo maior da bupivacaina está relacionado à quantidade da droga que se liga ao miocárdio. A lipossolubilidade menor da lidocaína impede uma concentração intracelular mais elevada da medicação e diminui desse modo, seu potencial inotrópico negativo. A ropivacaína é mais segura do ponto de vista cárdio-vascular do que a bupivacaína e também menos potente (GRAF, 2001).
Provoca alterações hemodinâmicas similares às causadas pela bupivacaína, mas altera menos a condução do impulso nervoso no coração (LEFRANT, 2001).

4.8 Prevenção

A prevenção é a idéia mais importante quando falamos sobre intoxicação com anestésicos locais. Aspirar antes de injetar, injeções lentas e manter o contato verbal com o paciente, em busca de qualquer sinal ou sintoma precoces de intoxicação ou injeção intravascular inadvertida, é condutas chaves na prevenção. Quando se trabalha com AL associados a vasoconstritores, taquicardia pronunciada e/ou hipertensão nos 60 segundos seguintes ao início da administração são sinais de injeção intravascular inadvertida até que se prove em contrário. Desta forma, a monitorização desses parâmetros (pressão arterial e freqüência cardíaca) é importante a fim de se evitar quadros graves de intoxicação. Ao buscarmos sinais de intoxicação por AL, devemos ter em mente o quadro neurológico precoce e dar atenção a sinais/sintomas mais específicos, como alterações gustativas (gosto metálico na boca), alterações auditivas (tinitus) e visuais (diplopia), normalmente ausentes de quadros como distúrbios neurovegetativos que podem ser causados por dor, desconforto, medo e ansiedade (MOORE, 1960).
Caso se suspeite de intoxicação por AL, as medidas seguintes devem ser tomadas:
1) Interrompa a administração da droga;
2) Ofereça oxigênio a 100% por máscara: O2 aumenta o limiar convulsivo e previne hipoxemia, melhorando o prognóstico do quadro;
3) Coloque o paciente em decúbito dorsal horizontal ou leve Trendelenburg, a fim de melhorar as perfusões cardíaca e cerebral;
4) Caso o paciente não tenha acesso venoso estabelecido, providencie um;
5) Mantenha monitorização adequada de oxigenação (oximetria de pulso), ritmo e freqüência cardíaca (eletrocardiografia contínua) e pressão arterial.
6) O controle farmacológico das convulsões pode ser obtido com benzodiazepínicos por via venosa, particularmente com o diazepan (5 a 10 mg) ou com o midazolan (5 a 15 mg). Lembre-se sempre que estas medicações podem contribuir também para que o paciente entre em parada respiratória. Assim, você deve estar preparado para ventilá-lo artificialmente (MILLER, 2000).
Algumas observações, entretanto, devem ser feitas:
- A resposta cardiovascular à toxicidade dos AL é extremamente complicada. As manifestações clínicas variam de simples hipotensão até dissociação eletromecânica, fibrilação ventricular e assistolia. Ao tratarmos a hipotensão, o posicionamento adequado do paciente pode ser suficiente . Se tratamento adicional for necessário, vasopressores devem ser administrados (MILLER, 2000).
A fenilefrina ou a efedrina devem ser consideradas antes da epinefrina (adrenalina) porque esta última parece induzir arritmias e convulsões em doses séricas mais baixas de bupivacaina. Por causa de seus efeitos cardíacos imediatos e diretos, a adrenalina sensibiliza o coração a arritimias, ao passo que a fenilefrina ou a efedrina o faz em grau muito menor (CHAZALON, 2003).
- A hidratação venosa liberal com SF0,9% pode se adequada nestes casos;
- A bradicardia é vista também na intoxicação por anestésicos locais. Uma freqüência cardíaca abaixo de 40 batimentos por minuto geralmente indica a necessidade de intervenção farmacológica. De novo devemos considerar alternativas antes de administrar adrenalina. Assim, drogas anticolinérgicas como a atropina ou o glicopirrolato devem primeiramente ser administradas, nas doses iniciais de 0,5 a 1,0 mg e 0,2 a 0,4 mg, respectivamente, para paciente adultos. Em se tratando de anestesia espinal, o predomínio vagal não deve ser desprezado. Ajustes na pré-carga e uso anticolinérgicos são importantes para evitar hipotensão e bradicardia, associadas a níveis séricos elevados de AL ou simplesmente a bloqueios altos. Entretanto, se o paciente não responder a estas medidas, o uso da epinefrina não deve ser retardado. A prioridade é evitar a assistolia, condição de prognóstico sombrio, como já dito anteriormente (POLLARD, 2002).
- O tratamento das arritmias induzidas por overdose de anestésicos locais é difícil, desde que os anestésicos locais são também antiarrítmicos. A amiodarona, o cloreto de cálcio, e o sulfato do magnésio podem ser alternativas razoáveis. Finalmente, a cardioversão ou a desfibrilação podem ser necessárias e você deve estar preparado para realizá-la (MILLER, 2000).



























5.CONCLUSÃO


O benefício terapêutico das várias drogas administradas na forma tradicional é, algumas vezes, limitado pelas propriedades físico-químicas (solubilidade) e toxicológicas das mesmas ou até por barreiras fisiológicas. Como vários autores relatam concluímos que os anestésicos locais tem sua toxicidade devido vários fatores, desde o modo de preparar e aplicar o anestésico como sua ação sistêmica, idade, gestação, quantidade exata, tempo de duração, doenças pré existentes. Podemos observar que a prevenção é de extrema importância na intoxicação por AL devemos manter o contato verbal com o paciente monitorização dos parâmetros desde pressão arterial, debito cardíaco e freqüência respiratória. A segurança do uso de anestésicos locais depende da escolha adequada da solução anestésica e da quantidade mínima de uso para alcançar o objetivo que é a anestesia dos tecidos. Portanto, o cálculo de quantidade máxima e o seu emprego deve acontecer invariavelmente.












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