Síndrome Metabólica E Arritmias Cardíacas

Introdução

Um dos principais fatores de manutenção da homeostase nos seres vivos é o ritmo cardíaco normal. Este é formado e mantido por uma série de eventos eletrofisiológicos, que compreende a formação e condução de impulsos a partir de uma estrutura especializada,localizada na junção da veia cava superior com o átrio direito, denominada nódulo sinusal. Células com capacidade de se auto ativar, deflagram potenciais de ação a uma freqüência que varia nas diferentes espécies (de maneira geral de 80 a 100 batimentos por minutos no homem) que são conduzidos para os átrios, junção atrioventricular, feixe de His e seus ramos até atingirem finalmente a musculatura ventricular.

As arritmias cardíacas são distúrbios da atividade elétrica cardíaca causados por alterações na formação, na condução ou ainda, na condução e formação do impulso elétrico simultaneamente. Podem se originar em estruturas localizadas acima da bifurcação do feixe de His, denominadas arritmias supraventriculares, ou abaixo desta, conhecidas com arritmias ventriculares. As arritmias podem surgir em decorrência da presença de gatilhos (extra-sístoles, por exemplo) que atuam sobre um substrato arritmogênico, geralmente formado por doenças que afetam o próprio coração, como a insuficiência coronariana, hipertensão arterial, miocardiopatias de tipos diversos ou, então, por alterações sistêmicas que modificam funcionalmente a atividade elétrica cardíaca, tal como ocorre nas disfunções autonômicas caracterizadas pela hiperatividade simpática ou parasimpática, além de distúrbios metabólicos (pH, eletrólitos, isquemia tecidual, fatores neuro-endócrinos, radicais livres, fármacos, etc) conhecidos coletivamente por fatores moduladores do substrato. Finalmente, as arritmias cardíacas podem surgir em corações tidos como morfológica e anatomicamente normais, mas que apresentam defeitos congênitos de canais iônicos, e que em condições especiais podem surgir quando um fator deflagrador específico surge, tal como acontece na síndrome do intervalo QT longo congênito ou síndrome de Brugada.

A síndrome metabólica é um transtorno sistêmico caracterizada por um conjunto de fatores de risco cardiovasculares que compreende a hipertensão arterial, dislipidemia, resistência a insulina e maior predisposição ao desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2¹. A patogênese desta síndrome ainda não está estabelecida mas deve estar relacionada à obesidade, sedentarismo e hábitos dietéticos irregulares, além de fatores genéticos. A síndrome metabólica eleva a mortalidade global em cerca de duas vezes e, a mortalidade cardiovascular, em três vezes, devido às complicações cardíacas (principalmente a insuficiência coronariana) e não cardíacas, particularmente vasculares, viscerais e cerebrais que acarreta. Do ponto de vista clínico, segundo a International Diabetes Federation, a síndrome metabólica está presente quando são satisfeitos os seguintes critérios: a) obesidade central, cujos valores de circunferência abdominal variam de acordo com a etnia: 94 cm para homens e 80 cm para mulheres, nos casos de europeus; 90 e 80 cm respectivamente para homens e mulheres asiáticas e, 85 e 90 cm para os japoneses. Além deste, dois ou mais dos seguintes critérios: a) hipertrigliceridemia ≥ a 150 mg/dL ou estar em tratamento específico; b) HDL colesterol < 40 mg/dL em homens e < 50 mg/dL em mulheres ou estar em tratamento específico; c) hipertensão arterial sistêmica ≥ 130/85 mmHg ou tratamento de hipertensão diagnosticado previamente; d) glicemia de jejum ≥ 100 mg/dL ou diabetes mellitus tipo 2 diagnosticado previamente. Alem destes, são descritas outras anormalidades subclínicas potencialmente associadas com a síndrome metabólica e que são apresentadas na tabela 1.

Tabela 1 – Anormalidades metabólicas subclínicas potencialmente relacionadas com a síndrome metabólica²

Alteração do eixo hipotálamo-hipófise

aumento dos nívies plasmáticos de
               glicocorticóides

aumento de receptores de glicocorticóides

Alteração da função renal

aumento da retenção de sódio

elevação da renina, angiotensina e aldosterona

microalbuminúria

Alteração da deposição de gorduras

acúmulo de gorduras no tecido adiposo

hiperliptinemia,

diminuição da adiponectinemia

Desordens do sistema cardiovascular

aumento da atividade simpática

hipertrofia concêntrica dos vasos da
               musculatura lisa

redução da queda da freqüência cardíaca e da
               pressão arterial na fase noturna)

Estado pró-trombótico

aumento do fibrinogênio

aumento da viscosidade plasmática

aumento do fator VIII C

Disfunção endotelial

deficiência de dilatação vascular do músculo
                esquelético relacionada ao

óxido nítrico

aumento dos níveis plasmáticos de proteína C
                reativa e interleucina 6,

alterações do sistema fator de necrose tumoral
                alfa

Alteração da função hepática

aumento da produção de glicose

aumento da função da lípase hepática

elevação da gama-glutamil transpeptidase)

Alterações da musculatura esquelética

A ocorrência de todas estas anormalidades pode estar relacionada com a resistência a insulina e a hiperinsulinemia e são, em conjunto, importantes fatores de risco cardiovascular.

A hipertensão arterial pode comprometer o coração causando hipertrofia da musculatura ventricular e também atrial (pelo aumento da pressão diastólica final ventricular), aumentar o consumo de oxigênio miocárdico, além de acelerar a deposição de gorduras nos vasos favorecendo a aterosclerose, tanto das artérias coronárias como também das artérias sistêmicas. O diabetes mellitus quando se instala provoca, dentre outras complicações, retinopatia com progressivo e irreversível déficit visual, nefropatia que culmina com insuficiência renal, além de comprometimento neuronal de natureza diversa. A lesão vascular no diabetes é difusa, fator este que acelera a formação da aterosclerose sistêmica.

De modo isolado ou em conjunto, estes fatores de risco cardiovascular podem interferir de maneira variada sobre o coração, alterar sua capacidade de formar e conduzir estímulos, gerando arritmias. Além disso, indiretamente, a síndrome metabólica pode alterar a atividade autonômica que influencia o coração³ e facilitar o surgimento de arritmias por mecanismos variáveis, podendo aumentar a morbidade da própria síndrome ou causar eventos mais graves, como a morte súbita.

Nesta monografia serão discutidas as principais arritmias cardíacas que podem estar associadas à síndrome metabólica, suas causas, mecanismos de origem a o provável tratamento.

Efeitos da síndrome metabólica na origem das arritmias cardíacas

A síndrome metabólica pode influenciar o coração e ser causa de arritmias cardíacas em decorrência dos próprios fatores de risco anteriormente comentados; pode atuar sobre o coração facilitando o surgimento de ectopias, tanto em átrios como nos ventrículos; pode modular a atividade de um substrato arritmogênico já instalado por uma cardiopatia; ser causa de arritmias em decorrência de atividade exacerbada do sistema nervoso autônomo simpático ou, ainda, causar arritmias em decorrência dos distúrbios metabólicos que afetam a função eletrofisiológica do miócito e, finalmente, uma associação de todos estes fatores. A importância das arritmias na síndrome metabólica pode ser avaliada pela elevada morbidade que acarretam, como o acidente vascular cerebral secundária à fibrilação atrial ou hipofluxo cerebral causado por bradiarritmias graves, além do risco de morte súbita causado por taquiarritmias ventriculares. Por outro lado, as arritmias cadíacas na síndrome metabólica podem ocorrer secundariamente ao comprometimento cardiovasuclar representado pela aterosclerose, insuficiência coronariana e a hipertrofia ventricular.

Síndrome Metabólica e Obesidade

A síndrome metabólica está freqüentemente associada com obesidade. Já foi demonstrado que os pacientes obesos são mais vulneráveis à hipertensão arterial e também à fibrilação atrial⁴. Além da hipertrofia ventricular e sobrecarga atrial esquerdas, é possível que pacientes obesos tenham maior risco de fibrilação atrial secundariamente a resistência à insulina. O aumento da atividade autonômica simpática, comprovado na população de obesos, é um outro fator importante na gênese da fibrilação atrial pois a hiperativação adrenérgica reduz o período refratário atrial e aumenta a chance de ectopias e taquicardias que culminam com a fibrilação atrial. O emagrecimento pode melhorar esta situação já que causa redução da atividade simpática⁵.

Um outro fator arritmogênico associado à obesidade é a apnéia do sono. Pacientes obesos tem maior predisposição a essa enfermidade, que pode contribuir para a instalação da hipertensão arterial, aterosclerose, resistência a insulina e, também à fibrilação atrial própria da obesidade⁶.

Vias inflamatórias específicas também podem ser ativadas em pacientes obesos que evoluem com a síndrome da apnéia respiratória, sendo, deste modo, um fator de risco cardiovascular importante⁷. Além disso, tal síndrome tem sido associada com aceleração do processo de aterosclerose, ao maior risco de hipertensão arterial, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca, fibrilação atrial e até morte súbita. Por essa razão, a avaliação de risco de pacientes obesos com síndrome metabólica deve incluir a pesquisa da apnéia do sonopela técnica da polisonografia.

Um estudo europeu demonstrou que em pacientes encaminhados para polisonografia, o diagnóstico de diabetes tipo 2 foi feito em 30% dos casos e, o teste de intolerância a glicose estava alterado em 20%⁸, ou seja um elevado percentual em pacientes nos quais não se tinha a suspeita clínica daquelas alterações metabólicas. De acordo com um outro estudo, o achado de hipóxemia relacionada à apnéia do sono associa-se mais com a intolerância à glicose e à resistência a insulina, enquanto que os freqüentes despertares noturnos estiveram associados principalmente com à resistência a insulina e não com a intolerânica a glicose. Os mecanismos relacionados com estes achados envolvem a hiperatividade simpática, com aumento da quebra de glicogênio e a gliconeogênese. O outro mecanismo invoca o aumento da ativação do eixo hipotálamo-hipófise-suprarenal com elevação dos níveis plasmáticos de cortisol, que por sua vez eleva os níveis de glicose e insulina plasmáticos. Tanto a hiperatividade adrenérgica quanto a elevação do cortisol causam aumento de resistência a insulina⁹. Estes achados reforçam a necessidade de pesquisar as características do sono em pacientes obesos, pois seriam um agravante da síndrome metabólica.

A síndrome da apnéia respiratória(relação entre apnéia/hipopnéia > 5) associa-se com maior risco de acidente vascular cerebral e morte, particularmente durante o sono¹⁰, além de maior risco de bradiarritmias (bradicardia sinusal, pausas sinusais)¹¹, fibrilação atrial^12,13, extra-sistoles ventriculares complexas e taquicardia ventricular não sustentada^14,15.

Síndrome Metabólica e Inflamação

A presença de fatores inflamatórios freqüentemente associados à obesidade e à síndrome metabólica, chamam a atenção para um outro fator relacionado ao surgimento de arritmias no coração. Já foi demonstrado que pacientes que evoluem com níveis plasmáticos elevados de proteína C ultra-sensível, apresentam maior risco de fibrilação atrial^16,17, sem que esteja presente qualquer acometimento da estrutura e função do coração, ou seja, processos inflamatórios sistêmicos causariam a liberação de sinalizadores bioquímicos que afetariam o miocárdio atrial e gerariam a arritmia. O que se sugere nestes casos é que o processo inflamatório altere a eletrofisiologia celular atrial, aumentando a chance de ectopias espontâneas e de fibrilação atrial, que seria mantida posteriormente pelo mecanismo de reentrada gerada pelo remodelamento elétrico e histológico atriais. Um outro dado epidemiológico interessante, segundo o National Registry to Advance Heart Health (ADVANCENT) a fibrilação atrial está presente em cerca de 1/3 dos indivíduos com disfunção ventricular esquerda e, destes, quase 1/3 é portador de diabetes mellitus¹⁸. Novamente, a associação entre os diferentes fatores de risco favorece ao surgimento desta arritmia tão comum na clínica.

Síndrome Metabólica e Hipertensão Arterial

A hipertensão arterial que se acompanha de sobrecarga ventricular esquerda, pode ser causa de arritmias ventriculares e vários fatores colaboram para este fato¹⁹. A hipertrofia ventricular esquerda é tida como o mais importante fator de risco independente para morte súbita em pacientes com hipertensão arterial. Pacientes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda, apresentam maior incidência de arritmias ventriculares potencialmente graves que podem culminar em fibrilação ventricular^19-23. As causas das arritmias ventriculares são as mais variadas e incluem: a) isquemia subendocárdica causada pelo crescimento desproporcional das artérias coronárias em relação ao crescimento muscular; b) o desenvolvimento de insuficiência coronariana; c) o padrão irregular de crescimento muscular, sendo as hipertrofias excêntricas mais arritmogênicas do que a forma concêntrica; d) o surgimento de fibrose em intensidade variável associada aos diferentes graus de hipertensão arterial; e) alterações microestruturais do miócito hipertrofiado, tais como modificações das junções comunicantes e da propagação do potencial entre células; f) ativação de canais iônicos sensíveis ao estiramento celular, que acontece em condições de flutuações dos níveis pressóricos, levando ao surgimento de ectopias ventriculares por redução do limiar de ativação elétrica celular; g) atividade excessiva do sistema nervoso simpático que é sabidamente arritmogênico e, provavelmente, do sistema renina-angiotensina relacionado com o maior desenvolvimento de fibrose tecidual; h) desequilíbrio hidroeletrolítico.¹⁹ Assim, é possível que um ou mais de um desses mecanismos estejam operantes para o desencadeamento de arritmias ventriculares em pacientes com hipertrofia ventricular esquerda. O mecanismo do evento final, ou seja, a fibrilação ventricular, não está totalmente esclarecido, mas é possível que não tenha a mesma seqüência fisiopatológica entre as diferentes causas de hipertrofia. Em pacientes com hipertensão arterial e hipertrofia ventricular esquerda, a prevalência de extra-sístoles ventriculares é elevada, ao contrário daqueles hipertensos sem hipertrofia e o mecanismo provável na gênese de arritmias graves é o automatismo deflagrado por pós-potenciais²⁴.

Além das arritmias ventriculares, a hipertrofia ventricular esquerda causa sobrecarga atrial esquerda, devido a repercussão retrógrada do aumento da pressão diastólica final sobre o átrio esquerdo. Sendo assim, a distensão da parede atrial seguida de sua dilatação, favorece ao surgimento de ectopias atriais, taquicardia atrial e, principalmente, a fibrilação atrial, com todas as suas complicações que incluem a taquicardiomiopatia (miocardiopatia secundária a freqüências ventriculares rápidas), insuficiência cardíaca e tromboemboilismo periférico. A formação de trombos nessa condição também é favorecida pelo aumento da viscosidade sangüínea causada pela elevação dos níveis de fibrinogênio, colesterol e triglicerídeos, comuns na síndrome metabólica. O aumento da população de receptores do tipo II da angiotensina, principalmente no átrio esquerdo, é um outro fator importante gerador de arritmias, já que a ativação destes encurta a duração do período refratário efetivo atrial, aumentando a vulnerabilidade atrial para arritmias²⁵. Há vários estudos que demonstram os benefícios da administração de inibidores da ECA ou de receptores de angiotensina, na redução da incidência de fibrilação atrial^26,27.

Síndrome Metabólica, Resistência a Insulina Diabetes Mellitus

A resistência a insulina, particularmente ligada a obesidade, é um fator associado a arritmias cardíacas, particularmente a fibrilação atrial. Dois fatores parecem contribuir para este fato: a) o estado hiperadrenérgico típico relacionado à hiperinsulinemia; b) a exacerbação do estado inflamatório. No primeiro caso é bem conhecido o fato de que a hiperinsulinemia atua no sistema nervoso central e intensifica a estimulação do sistema simpático, acarretando aumento da freqüência cardíaca, da pressão arterial e da massa muscular ventricular²⁸. Estes fatores são arritmogênicos, conforme comentado anteriormente. A fibrilação atrial ocorreria por ação do sistema simpático no tecido atrial e indiretamente por intermédio da hipertrofia ventricular esquerda. A hipertrofia ventricular seria também, a responsável pelo desencadeamento de arritmias ventriculares.

Quanto ao processo inflamatório, há estudos recentes associando a resistência a insulina e inflamação mediada pelo tecido adiposo. Neste caso, o acúmulo de gordura nos adipócitos, proveniente da dieta e da obesidade propriamente, inicia um estado de estresse celular que ativaria vias metabólicas específicas (IKKbeta/NF-kB e JNK). Uma vez ativadas, estas vias causariam aumento da produção de citocinas pró-inflamatórias, incluindo aí o fator de necrose tumoral alfa, interleucina 6, leptina, resistina, adiponectina, angiotensinogênio e outros. Os monócitos aderidos ao tecido adiposo, que posteriormente se diferenciariam em macrófagos, produzem as mesmas citocinas inflamatórias, amplificando o sinal, promovendo a inflamação tecidual local disseminando-a sistemicamente²⁹ . Conforme comentado anteriormente, várias publicações associam a inflamação com doença cardíaca e também com a fibrilação atrial.

Estudos populacionais recentes sugerem a associação de diabetes mellitus tipo 2 e fibrilação atrial, independentemente da presença de cardiopatia ou de hipertensão arterial³⁰. Esse achado alerta para a identificação e tratamento precoces destes pacientes visando a prevenção de complicações cardiovasculares, como o tromboembolismo e a insuficiência cardíaca. O diabetes é tido como um dos mais importantes fatores de risco para o surgimento de fibrilação atrial na clínica.

Concluindo, a síndrome metabólica é um importante fator de risco cardiovascular³¹ e pode ser fonte geradora de arritmias, quer pelas complicações cardíacas diretas que acarreta, como também, indiretamente, por meio das vias inflamatórias que estimula. As principais arritmias encontradas nesta síndrome são a fibrilação atrial³², extra-sístoles ventriculares e taquicardia ventricular. Em casos mais graves de acometimento cardíaco, a morte cardíaca súbita secundária a taquiarritmias ventriculares, é o evento mais grave. A prevenção destas complicações deve basear-se na identificação precoce dos indivíduos de risco. Muitas vezes, apenas medidas que controlam eficazmente a síndrome metabólica podem ser suficientes para reverter a progressão do quadro clínico^5,33. Neste caso, o tratamento do diabetes, da dislipidemia, da apnéia do sono, da obesidade, mudanças do estilo de vida e dos hábitos alimentares estão sempre indicados nessa população³³.

Referências Bibliográficas

1 -Grundy SM, Brewer Jr HB, Cleeman JI, et al. Definition metabolic syndrome: report of the National Heart, Lung, Institute/American Heart Association Conference on Scientific Issues Related to Definition. Circulation 2004; 109: 433-438.

2 -Carol S, Dudfield M. What is the relationship between exercise and metabolicabnormalities ? A review of the metabolic syndrome. Sports Med 2004; 34:371-418.

3 - Brunner EJ, Heminghway H, Walker BR et al. Adrenocortical, autonomic, and inflamatory causes of the metabolic syndrome. Nested case-control study. Circulation 2002; 106:2659-2665.

4 -Wang TJ, Parise H, Levy D, et al. Obesity and the risk of new-onset atrial fibrillation. JAMA 2004; 292:2471-2477.

5 -Brinkworth GD, Noakes M, Buckley JD, Clifton PM. Weight loss improves heart rate recovery in overweight and obese men. With features of metabolic syndrome. Am Heart J 2006; 152:693.e1-693-693.e6.

6 -Wolk R, Somers VK. Obesity-related cardiovascular disease: implications of obstructive sleep apnea. Diabetes Obes Metab 2006; 8:250-260.

7 -McNicholas WT, Bonsignore MR. Sleep apnea as an independent risk factor for cardiovascular disease:current evidence, basic mechanisms and research priorities. Eur Respir J 2007; 29:156-178.

8 -Meslier N, Gagnadoux F, Giraud P, et al. Impaired glucose-insulin metabolism in males with obstructive sleep apnoea syndrome. Eur Respir J 2003; 22:156-160.

9 -Punjabi NM, Shahar E, Redline S, et al. Sleep-disordered brearthing, glucose intolerance, and insulin resistance. The sleep heart health study. Am J Epidemiol 2004; 160:521-530.

10 -Yaggi HK, Concato J, Kernan WN et al. Obstructive sleep apnea as a risk factor for stroke and death. N Engl J Med 2005; 353:2034-2041.

11 -Roche F, Xuong NA, Court-Fortune I, et al. Relationship among the severity of sleep apnea syndrome, cardiac arrhythmias, and autonomic imbalance. Pacing Clin Electrophysiol 2003; 26:669-677.

12 -Leunq RS, Huber MA, Rogge T, Maimon N, Chiu KL, Bradley TD. Association between atrial fibrillation and central sleep apnea. Sleep 2005; 28:1543-1546.

13 -Gami AS, Pressman G, Caples SM et al. Association of atrial fibrillation and obstructive sleep apnea. Circulation 2004; 110:364-367.

14 -Lanfranchi PA, Somers VK, Braghiroli A et al. Central sleep apnea in left ventricular dysfunction:prevalence and implications for arrhythmic risk. Circulation 2003; 107:727-732.

15 -Mehra R, Benjamin EJ, Shahar E et al. Association of nocturnal arrhythmias with sleep-disordered breathing: The Sleep Heart Health Study. Am J Resp Crit Care Med 2006; 173:910-916.

16 -Aviles J, Martin DO, Apperson-Hansen C, et al. Inflamation as a risk factor for atrial fibrillation. Circulation 2003; 108:3006-3010.

17 -Hatzinikolaou Kotsakou E, Tziakas D, Hotidis A, et al. Relation of C-reactive protein to the first onset and the recurrence rate in lone atrial fibrillation. Am J Cardiol 2006; 97:659-661.

18 -Hanna IR, Heeke B, Bush H, et al. The relationship between stature and the prevalence of atrial fibrillation in patients with left ventricular disfunction. J Am Coll Cardiol, 2006; 47:1683-1688.

19 -Messerli FH. Hypertension and sudden death. Am J Hypertens 1999; 12:181S-188S.

20 -Messerli FH, Ventura HO, Elizardi DJ, et al. Hypertension and sudden death: increased ventricular ectopic activity in left ventricular hypertrophy. Am J Med 1984; 77:18 –22.

21 -Messerli FH, Soria F: Hypertension, left ventricular hypertrophy, ventricular ectopy, and sudden death.Am J Med 1992;93:21S–26S.

22 -Bikkina M, Larson MG, Levy D: asymptomatic ventricular arrhythmias and mortality risk in subjects with left ventricular hypertrophy. J Am Coll Cardiol 1993;22:1111–1116.

23 -McLenachan JM, Henderson E, Morris KI, Dargie HJ. Ventricular arrhythmias in patients with hypertensive left ventricular hypertrophy. N Engl J Med 1987; 317:787-792.

24 -Ben David J, Zipes DP, Ayers GM, Pride HP. Canine left ventricular hypertrophy predisposes to ventricular tachycardia induction by phase 2 early afterdepolarizations after administration of BAY K 8644. J Am Coll Cardiol 1992; 20:1576-1584.

25 -Goette A, Arndt M,. Röcken C, et al. Regulation of angiotensin II receptor subtypes during atrial fibrillation in humans. Circulation 2000; 101:2678-2681.

26 -Pederson OD, Bagger H, Kober L, et al. Trandolapril reduces the incidence of atrial fibrillation after myocardial infarction in patients with left ventricular dysfunction. Circulation 1999; 100:376-380.

27 -Madrid AH, Bueno MG, Rebollo JMG, et al. .Use of irbesartan to maintain sinus rhythm in patients with long-lasting persistent atrial fibrillation. A Prospective and Randomized Study.Circulation 2002; 106:331-336.

28 -Reaven GM, Lithel H, Landsberg L. Hypertension and associated abnormalities. The role of insulin resistance and the simpatoadrenal system. N Engl J Med 1996; 334:374-381.

29 -Shoelson SE, Lee J, Goldfine AB. Inflammation and insuilin resistance. J Clin Invest 2006; 116:1793-1801.

30 -Ostgren CJ, Merlo J, Rostam L, Lindblad U. Atrial fibrillation and its association with type 2 diabetes and hypertension in a Swedish community. Diabetes Obes Metab 2004; 6:367-374.

31 -Grundy SM. Metabolic syndrome: a multiplex cardiovascular risk factor. J Clin Endocr Metabol 2007; 92:399-404)

32 -Umetani K, Kodama Y, Nakamura T et al. High prevalence of paroxysmal atrial fibrillation and/or atrial flutter in metabolic syndrome. Cir J 2007; 71:252-255.

33 -Molavi B, Rasouli N, Kern PA. The prevention and treatment of metabolic syndrome and high-risk obesity. Curr Opin Cardiol 2006; 21:479-485.