Erro inato do metabolismo da frutose
Publicado em 21 de maio de 2011 por eduardo santiago barbosa
UNIVERSIDADE BRAZ CUBAS
CURSO DE FARMÁCIA
EDUARDO SANTIAGO BARBOSA
ERRO INATO DO METABOLISMO DA FRUTOSE: defeito da enzima fosfofrutoquinase muscular e sua implicação.
MOGI DAS CRUZES
2011
EDUARDO SANTIAGO BARBOSA ? 190079
ERRO INATO DO METABOLISMO DA FRUTOSE: defeito da enzima fosfofrutoquinase muscular e sua implicação
Trabalho de conclusão de curso em Farmácia da Universidade Braz Cubas para a obtenção do título de graduação em Farmácia sob orientação da Prof.ª Cláudia Rizzi
MOGI DAS CRUZES
2011
RESUMO
ERROS INATOS DO METABOLISMO DA FRUTOSE: defeitos da enzima fosfofrutoquinase e suas implicações.
As enzimas são proteínas capazes de acelerar reações bioquímicas no organismo, promovendo assim a diminuição da energia de ativação dos rearranjos moleculares. A fosfofrutoquinase, é a principal enzima regulatória da glicólise e é responsável pela fosforilação da molécula de frutose, tanto da molécula isomerada da glicose, quanto da que vem diretamente da alimentação. Erros inatos do metabolismo da frutose são causados pela deficiência da fosfofrutoquinase, e podem levar tanto à falta de energia vinda da via glicolítica, (frutosúria essencial), quanto acúmulo do glicogênio muscular (doença de Tauri), forma grave que leva, entre outras conseqüências , hemólise acentuada, mioglobinúria e miopatia.
Palavras-chave: Fosfofrutoquinase; Erro inato do metabolismo; Frutose; Miopatia; Doença de Tauri.
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 - Transformação da F6P em F 1,6BP......................................................... ...12
Figura 2 ? moléculas de glicose e frutose, isômeros entre si............................... ....13
Figura 3 - Fosfofrutoquinase (PFK)...................................................................... ..14
Figura 4 ? Vias catabólicas interligadas com o ciclo do ácido cítrico.................... ..15
Figura 5 - 1ª etapa da via das pentoses fosfato..................................................... ..16
Figura 6 - 2ª etapa da via das pentoses fosfato.................................................... ....17
Figura 7 - Ciclo da beta oxidação............................................................................. ..18
Figura 8 - Entrada dos aminoácidos no ciclo do ácido cítrico............................... ..19
Figura 9 - Supressão da via glicolítica. Doença de Tauri...................................... ..21
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 - Classificação das Enzimas..................................................................... ...7
Tabela 2 ? Doença de Armazenamento de Glicogênio........................................... ......9
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO.................................................................................................... ....7
1.1 Enzimas.................................................................................................. ......7
1.2 Erros inatos do metabolismo................................................................... ....8
2. OBJETIVO.......................................................................................................... .....10
3. DESEVOLVIMENTO............................................................................................ .....11
3.1 Via glicolítica............................................................................................. .....11
3.2 Frutose................................................................................................... .....12
3.3 Fosfofrutoquinase (PFK)............................................................................ .....13
3.4 Rotas metabólicas alternativas.................................................................... .....14
3.4.1 Via das pentoses fosfatos.......................................................... .....16
3.4.2 Beta oxidação........................................................................... .....17
3.4.3 Via de degradação dos aminoácidos........................................ ....19
3.5 Erros inatos relacionados a frutose....................................................... ....20
3.6 Implicações devido ao defeito da PFK muscular..................................... ....22
4. CONCLUSÃO.................................................................................................... .....24
5. REFERÊNCIAS................................................................................................. .....25
1 - INTRODUÇÃO
1.1 Enzimas
Enzimas são moléculas protéicas que possuem características formidáveis, capazes de catalisar reações bioquímicas. Elas possuem alta especificidade pelo seu substrato, trabalham em grandes velocidades, e ainda são capazes de catalizar vários substratos antes de serem inativadas. As enzimas podem ser intracelulares ou extracelulares e isso dependerá da sua função. Ainda podem ser classificadas quanto ao modo de ação; são endoenzimas quando possuem atuação de clivagem dentro de moléculas alvo, ou são exoenzimas por realizarem a clivagem de ligações químicas na porção exterior da molécula alvo (COELHO; SALGADO; RIBEIRO, 2008).
Enzimas também são classificadas quanto a reações químicas que serão catalisadas por elas, como mostra a tabela 1 (TUTOR VISTA, 2011).
CLASSIFICAÇÃO DE ENZIMAS
Grupo de Enzimas Reações Catalisadas Exemplo
Oxiredutases Transferência de átomos de H e O ou elétrons de um substrato para o outro. Desidrogenases
Oxidases
Transferases Transferência de um grupo específico (fosfato ou meti, etc.) Transaminases
Quinases
Hidrolases Hidrolisação de um substrato. Esterases
Enzimas digestivas
Isomerases Alteração da molécula do substrato. Fosfo hexo Isomerase, Fumarase
Liases Remoção hidrolítica ou adição de um grupo a um substrato. Descorboxilases
Aldolases
Ligases
(Sintases) Junção de duas moléculas pela formação de novas ligações. Ácido cítrico sintase
Tabela 1: Classificação das enzimas em relação as suas funções.
Adaptado: Tutor Vista, 2011.
A ação catalítica de uma enzima pode acelerar uma reação química em uma velocidade de 108 à 1010 mais rápido que uma reação não catalisada. Ainda existem enzimas que conseguem atingir a marca de 1015 (MALACINSKI, 2005).
As enzimas têm papel fundamental para a existência celular, já que aceleram as reações químicas diminuindo a energia de ativação destas reações, e favorecendo, assim, a liberação de energia livre ao final de um processo metabólico ao invés dispensar energia em forma de calor como sugere a termodinâmica, aproveitando assim o máximo de energia útil para o bom funcionamento do organismo humano, como é o caso do metabolismo da glicose (WATSON, 2006).
Elas têm sua atividade biológica reguladas pela ação de fatores fisiológicos como temperatura, pH, concentração de ATP e ADP, e também pela concentração de substrato no local de sua ação (AZEVEDO et al., 2009).
As enzimas biológicas funcionam de forma satisfatória em pH de 6.9 a 7.7, com exceção de enzimas que atuam no estômago, como a pepsina e aquelas que atuam no intestino como a quimiotripsina e a tripsina. Quando ocorrem variações do pH fora dos limites que cada enzima trabalha, os aminoácidos de suas cadeias laterais têm suas cargas afetadas, promovendo diminuição ou inativação das funções biológicas das enzimas (BAYNES; DOMINICZACK, 2007).
1.2 Erros inatos do metabolismo
Os erros inatos do metabolismo (EIM) podem ser definidos com uma desordem ou distúrbios de ordem genética promovendo assim erros enzimáticos capazes de inibir determinadas vias metabólicas. Estima-se que cerca de 10% das doenças genética são expressas pelos EIM (HUSNY; CALDATO, 2006; MARTINS et al., 2003).
Erros Inatos causam deficiência de degradação, síntese, armazenamento e até mesmo transporte de proteínas, levando ao acúmulo de substâncias, permitindo defeitos nos produtos finais e intermediários das rotas metabólicas (HUNSY; CALDATO, 2006; SIMMONS; SNUSTAD, 2008; TONIN, 2010).
São conhecidos atualmente cerca de 500 tipos de erros inatos do metabolismo, em uma poporção de 1:1000 casos em indivíduos nascidos com vida (HUSNY; CALDATO, 2006; SIEM, 2011).
Como exemplo destes erros inatos do metabolismo (EIM), podem ser citados as doenças de armazenamento de glicogênio (GSD). São fisiopatologias originadas de defeitos enzimáticos relacionados com o acúmulo das moléculas de glicogênio nos tecidos. A tabela 2 descreve sete principais tipos das quatorze GSDs descritas em literatura (EMEDICINE, 2011).
Doenças de armazenamento de Glicogênio
Tipo Enzima Deficiente Implicações
I glicose-6-fosfatase doença de Von Gierke
II maltase ácida doença de Pompe
III desramificadora doença de Cori
IV transglucosidase doença de Andersen
V miofosforilase doença de McArdle
VI fosforilase hepática doença de Hers
VII fosfofrutoquinase doença Tauri
Tabela 2: Vários tipos de doenças de armazenamento de glicogênio
Adaptado: http://emedicine.medscape.com/article/119947-overview
2 - OBJETIVO
Revisar bibliografia existente acerca das doenças causadas pelos erros inatos do metabolismo da frutose, e suas implicações.
3 - DESENVOLVIMENTO
3.1 Via glicolítica
A glicose é uma das moléculas energéticas de grande importância e uso para o bom funcionamento fisiológico do organismo humano. A degradação desta molécula desencadeia em uma grande produção de energia sob a forma de Adenosina Tri Fosfato (ATP), no final do seu processo oxidativo. O metabolismo das moléculas de glicose pode se dar através de duas vias, sendo elas aeróbica e anaeróbica. A primeira via se distingue da segunda pelo fato de se obter um número de 38 moléculas energéticas de ATP, enquanto a segunda via se obtém apenas 04 moléculas. Apesar da via anaeróbica produzir apenas 02 moléculas de ATP em saldo líquido, ela é de real importância para que todo o processo oxidativo aconteça (ALBERTS et al., 2006; CARVALHO; PIMENTEL, 2007).
A partir desta via, ao final de 10 reações enzimáticas precisas se obtém a molécula de piruvato, um pré-cursor da molécula de Acetil Coenzima A (acetil CoA) que é a primeira molécula que da origem ao ciclo do ácido cítrico ou ciclo de Krebs. A via glicolítica tem um grande impacto no processo de degradação da molécula de glicose por fornecer o precursor necessário para os passos oxidativos (ALBERTS et al., 2006).
A primeira enzima da via glicolítica é a hexoquinase, que promove ao fosforilação da molécula de glicose com gasto de um ATP à glicose 6 fosfato (G6P) impedindo sua saída do citosol celular, e promovendo assim a continuidade da via glicolítica. Após sua ação, a enzima fosfoglicoisomerase, isomeriza a G6P em frutose 6 P (F6P) preparando a molécula para o terceiro e principal passo da via glicolítica (MARCONDES, 2009).
O terceiro passo é regulado pela enzima fosfofrutoquinase (PFK), que promove a fosforilação da F6P no carbono 1 (C1), transformando em frutose 1, 6 Bifosfato (F1,6BP) como mostra a figura 1, este passo é irreversível e também possui gasto de um ATP. Essa reação necessita do co-fator Magnésio, para que a reação ocorra com sucesso e grande rapidez. Nesta etapa temos o principal momento de controle metabólico da via glicolítica, devido a presença da fosfofrutoquinase (GRECHI, 2010; MARCONDES, 2009).
3.2 Frutose
A frutose é um monossacarídeo e assim como a glicose, fonte energética e a principal molécula para obtenção de piruvato depois de ser dividida em duas trioses pela enzima aldolase B na via glicolítica. Ela pode ser proveniente tanto da isomerização da molécula de glicose, como da dieta alimentar das frutas, açucares e das hortaliças, e até mesmo do metabolismo do sorbitol (BARREIROS et al., 2005).
A molécula de frutose originada da dieta, ao entrar no citosol celular do fígado ou do músculo estriado esquelético, é fosforilada a frutose 1 P pela enzima fosfofrutoquinase 1. Já a frutose originada da glicose, sofre isomerisação pela enzima glicoisomerase se tornando F6P, e depois sofre fosforilação pela enzima PFK no carbono 1 (C1), sendo assim preparada para dar continuidade a cascata metabólica para obtenção de energia (AZEVEDO et al., 2009; BARREIROS et al., 2005).
Esta molécula é um isômero da molécula de glicose, e se diferem pelo fato da glicose ser uma aldo-hexose e a frutose uma ceto-hexose como mostra a figura 3 (VOLLHARDT; SCHORE, 2004).
Figura 2: moléculas de glicose e frutose, isômeros entre si
Figura 2: As moléculas de glicose e frutose demonstradas como isômeros.
Fonte: VOLLHARDT; SCHORE, 2004
3.3 Fosfofrutoquinase (PFK)
A PFK é a enzima de maior importância, controle e regulação da via glicolítica, catalisando o terceiro passo desta via, sendo ele irreversível em condições fisiológicas (NCBI, 2011; STRYER, 1996).
Esta enzima possui quatro subunidades idênticas (tetrâmero) chamada de tetrâmero como se observa na figura 4. Sua regulação se faz de maneira alostérica, por feedback, através das concentrações de ATP e citrato que quando estão aumentados promovem diminuição ou até mesmo inibição da atividade desta enzima. A PFK é encontrada em duas isoformas, são M e L, muscular e hepática respectivamente. Nas hemácias as duas isoformas são atuantes (CAMPBELL, 2006; NCBI, 2011; STRYER, 1996).
Quando não se tem o gene específico da isoforma M, a glicólise ocorre apenas no fígado e nas hemácias, produzindo assim fraqueza muscular. O gene que realiza esta codificação da PFK muscular se encontra no cromossomo de número 12 (CAMPBELL, 2006; GARCIA et al., 2009; TOSCANO, 2009).
Figura 3 : Fosfofrutoquinase mostrando seus sítios catalíticos e alostéricos
Fonte: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22395/
Esta deficiência da PFK nas células musculares, assim como nas outras células do organismo, gera interrupção do terceiro e mais importante passo da via glicolítica. Sem a PFK, as células musculares não obtêm energia através da molécula de ATP obtida pela degradação da molécula de glicose e frutose proveniente das vias anaeróbicas e aeróbicas. Sendo a molécula de ATP de real importância e necessidade para que ocorra a contração muscular (CAMPBELL, 2006; GRECHI, 2010; MARCONDES, 2009).
3.4 Rotas metabólicas alternativas
Como conseqüência da deficiência da PFK muscular, organismo pode-se utilizar de outras vias metabólicas para tentar suprir esta deficiência enzimática da PFK muscular, como no caso do catabolismo de outras moléculas. Um exemplo é a degradação das moléculas de lipídeo e proteína, já que os mesmos geram Acetil CoA em seus processos de degradação como se observa na figura 4. Assim esta molécula de real importância para o ciclo do ácido cítrico, prosseguirá com fluxo normal, até chegar na cadeia transportadora de elétrons e gerar ATP como molécula de energia pra outros variados processos metabólicos (EVERT; EICHHORN; RAVEN, 2007)
Figura 4: Vias catabólicas interligadas com o ciclo do ácido cítrico, fornecendo a molécula de Acetil CoA como pré-curssora para esta fase intermediária e essencial no processo de obtenção de ATP
Fonte: Bioquímica. CAMPBELL, 2006
3.4.1 Via das pentoses fosfato
Essa via metabólica não tem como pretensão a produção de energia em forma de ATP como ocorre na glicólise como fator primordial. A função principal desta via é a produção de ribose para estruturação dos ácidos nucléicos e produção de NADPH (CAMPBELL, 2006).
A via das pentoses fosfatos utiliza como molécula inicial da cascata metabólica a glicose 6P, que ao final deste processo originará a molécula de frutose 6P e a molécula de gliceraldeído 3P. A primeira molécula pode ser reutilizada por esta mesma via e a segunda pode seguir para a via da glicólise pulando o terceiro passo catalisado pela PFK dando continuidade ao processo de obtenção de ATP CAMPBELL, 2006; STRYER, 1996).
3.4.2 Beta oxidação
Ocorre através da oxidação de ácidos graxos através da degradação de moléculas lipídicas. Esta via metabólica inicia-se com a ativação da molécula de ácido graxo juntamente com a ligação de uma Co enzima A. Esta reação é catalisada pela enzima Acil CoA sintase, tendo como resultado desta reação a molécula de Acil CoA assim a molécula está pronta para realizar o ciclo da β-oxidação (CAMPBELL, 2006; STRYER, 1996).
A molécula de Acil CoA sofre degradação em quatro etapas no ciclo da β-oxidação. Essas reações são sucessivas de acordo com o número de átomos de carbono do ácido graxo inicial, como mostra a figura 7 (CAMPBELL, 2006).
A cada ciclo completo obtém-se uma molécula de FADH2, uma molécula de NADH e uma molécula de Acetil-CoA. As moléculas de FADH2 e NADH se dirigem para a cadeia transportadora de elétrons e acabam sendo transportados para o O2, para formação de moléculas energéticas de ATP, já a molécula de Acetil-CoA entrará ciclo do ácido cítrico, e assim sendo parte importante para a síntese de ATP (CAMPBELL, 2006; NELSON; COX, 2002).
3.4.3 Vias de degradação dos aminoácidos
Diferente da via glicolítica, esta via obtém apenas de 10 à 15% da produção energética do copo humano. Dasvintes vias degradativas dos aminoácidos, apenas cinco produtos são obtidos e utilizados no ciclo do ácido cítrico. Destes vinte, dez aminoácidos liberam dos seus esqueletos carbônicos as moléculas de Acetil-CoA, sendo que ainda destes dez, cinco são degradados à Acetil-CoA propriamente dito, e outros cinco à piruvato que também serão degradados a Acetil-CoA (NELSON; COX, 2002)
Ainda Nelson e Cox (2002) diz que dos vintes aminoácidos existentes nestas vias, quatros são degradados à succinil-CoA , cinco à α-cetoglutarato, dois degradados à oxaloacetato e dois à fumarato como se observa na figura 8.
3.5 Erros inatos relacionados à frutose
Devido à deficiência da enzima PFK, um indivíduo apresenta uma doença metabólica chamada de frutosúria essencial. Esse tipo de doença está relacionado com a supressão da via metabólica da F 1,6BP da via glicolítica, que dá origem ao piruvato, que por sua vez gera acetil-CoA que no ciclo do acido cítrico gera NADH e FADH e ATP que na cadeia transportadora de elétrons proporcionará ATP, como molécula energética, para outras essenciais vias metabólicas (BARREIROS et al., 2005).
Além de desencadear a frutosúria essencial, os erros inatos do metabolismo relacionados a PFK, podem promover outras doenças que também são de origem recessiva autossômica, que ao contrário da frutosúria essencial é de ordem sintomática, chamada de doença de Tauri que, tem o terceiro passo da via glicolítica interrompido como mostra a figura 9, ocasionando a intolerância à frutose. Sendo a primeira menos agressiva que a segunda e de manifestações assintomática podendo o individuo viver sem muitas limitações (HUNSY; CALDATO, 2006; TONIN, 2010).
Também chamada de doença de armazenamento de glicogênio Tipo VII, a doença de Tauri se caracteriza pelo armazenamento das moléculas de glicogênio nas células musculares estriadas esqueléticas e cardíacas. Isso ocorre porque enzima PFK muscular tem sua atividade catalítica deficiente. Por não haver a fosforilação da F1P em F1,6BP por ação da PFK muscular a via glicolítica é interrompida na sua terceira etapa, que é o ponto mais importante para obtenção de energia em forma de ATP. Assim a célula muscular passa a acumular glicogênio em excesso (WAJNER et al.,2001).
A doença de Tauri foi reconhecida como a primeira síndrome metabólica que de forma direta causa problema na via glicolítica. Esta descoberta ocorreu na década de sessenta e cinco e à partir desta data muitos estudos colaboraram para a elucidação das várias doenças do armazenamento do glicogênio. Como conseqüência da deficiência da PFK muscular, um individuo adquiri uma miopatia metabólica (RABEN; SHERMAN,1995; TOSANO; MUSUMECI, 2007).
Esta doença acompanha o individuo por toda a sua vida. Além de armazenar glicogênio nos músculos, a deficiência da PFK muscular acarreta em uma deficiência parcial em células vermelhas, os eritrócitos. Isso acontece de forma parcial já que as hemácias possuem as duas isoformas da PFK, hepática (L) e muscular (M), atuantes em si. Essa falha pode gerar deficiência no transporte de Oxigênio para os tecidos e hemólise intensa (GARCIA et al., 2009; CAMPBELL, 2006).
Essa miopatia metabólica é caracterizada por promover intolerância ao exercício intenso juntamente com hemólise compensada e rabdomiólise e até mesmo mioglobinúria (RABEN et al., 1995; RAbEN; SHERMAN,1995; TOSANO; MUSUMECI, 2007).
O gene da fosfofrutoquinase muscular está localizada no cromossomo de número 12 e até o ano de 2007 cerca de 20 mutações foram conhecidas em relação a esse gene (TOSANO; MUSUMECI, 2007).
A doença de Tauri ocorre por defeitos de splicing e juntamente com este, outro defeito que é a deleção de nucleotídeos que pode chegar até 95 % dos alelos mutantes da fosfofrutoquinase (RABEN et al., 1995).
Raben e Sherman (1995), diz que para indivíduos de descendência judaica de Ashkenazi o defeito mais freqüente é o de splicing do exon 5, resultando assim em cerca de 68% dos alelos mutantes para esta descendência.
As conseqüências dessas mutações no gene responsável pela PFK muscular resultam em término prematuro de tradução desta proteína, resultando assim em uma enzima deficiente (NICHOLS et al., 1996).
3.6 Implicações devido ao defeito da PFK muscular
Por apresentar intolerância ao exercício intenso, a doença de Tauri, apresenta vários sintomas e patologias referentes ao tecido muscular estriado tanto cardíaco como o esquelético (FINESTER, STOLLBERGER, 2008; RABEN et al., 1995).
Um individuo portador dessa síndrome metabólica pode apresentar quando submetido ao exercício vigoroso, câimbras musculares, rabidomiólise, fraqueza dos membros inferiores, redução dos reflexos dos tendões, dor torácica anginosa, hipertrofia ventricular, e ainda hemólise sendo de maior incidência em crianças. Devido ao armazenamento do glicogênio nos músculos cardíacos a doença pode evoluir para um espessamento das válvulas do coração. (FINESTER; STOLBERGER, 2008; LIN et al., 1999; RABEN et al., 1995).
Segundo Finester e Stollberger (2008), esse tipo de espessamento das válvulas cardíacas, gera um propicio aumento do átrio, insuficiencia valvar e por fim fibrilação atrial.
Atualmente não existe cura ou tratamentos para correção ou inativação da doença, uma vez que esta é de origem genética. Mas sabe-se que a restrição de frutose juntamente com ausência d exercícios intensos contribuem para melhora dos sintomas clínicos, não desenvolvendo qualquer deficiência grave (EMEDICINE, 2001; TOYODA et al., 1996).
A identificação correta da doença é dada em função de vários exames laboratoriais e clínicos, tais como: técnica de PCR de transcriptase reversa, biopsia muscular, ensaios bioquímicos para atividade enzimática, exame físico, teste para creatinina quinase, testes de esforço isquêmico e histórico do paciente. Esse conjunto de exames podem fechar diagnóstico para doença de Tauri (EMEDICINE, 2011; RABEN et al., 1995; VASCONCELOS et al., 1995).
4 ? CONCLUSÃO
A doença de Tauri, segundo as literaturas revisadas, por se tratar de um erro inato do metabolismo não possui cura, não existe terapia enzimática e nem mesmo tratamento medicamentoso que possa reverter esse quadro, uma vez que o problema é e origem genética, causando a ineficiência da enzima fosfofrutoquinase muscular. Os medicamentos são utilizados para diminuir os sintomas.
Quando se retira a frutose da dieta, e se evita o exercício vigoroso, o individuo é capaz de viver de forma estável, sem ter muito prejuízo a sua saúde.
O diagnóstico da doença nos primeiros meses de vida, pode garantir uma sobrevida equivalente a de um indivíduo normal, se este for tratado e acompanhado corretamente.
A grande maioria das mortes acontece na primeira infância devido a falta de diagnóstico correto da doença. A disseminação de informações sobre os erros inatos do metabolismo e seus diagnósticos, como no caso da doença de Tauri, pode melhorar em muito a expectativa de vida de muitos indivíduos afetados por estas fisiopatologias metabólicas.
5 - REFERÊNCIAS
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CURSO DE FARMÁCIA
EDUARDO SANTIAGO BARBOSA
ERRO INATO DO METABOLISMO DA FRUTOSE: defeito da enzima fosfofrutoquinase muscular e sua implicação.
MOGI DAS CRUZES
2011
EDUARDO SANTIAGO BARBOSA ? 190079
ERRO INATO DO METABOLISMO DA FRUTOSE: defeito da enzima fosfofrutoquinase muscular e sua implicação
Trabalho de conclusão de curso em Farmácia da Universidade Braz Cubas para a obtenção do título de graduação em Farmácia sob orientação da Prof.ª Cláudia Rizzi
MOGI DAS CRUZES
2011
RESUMO
ERROS INATOS DO METABOLISMO DA FRUTOSE: defeitos da enzima fosfofrutoquinase e suas implicações.
As enzimas são proteínas capazes de acelerar reações bioquímicas no organismo, promovendo assim a diminuição da energia de ativação dos rearranjos moleculares. A fosfofrutoquinase, é a principal enzima regulatória da glicólise e é responsável pela fosforilação da molécula de frutose, tanto da molécula isomerada da glicose, quanto da que vem diretamente da alimentação. Erros inatos do metabolismo da frutose são causados pela deficiência da fosfofrutoquinase, e podem levar tanto à falta de energia vinda da via glicolítica, (frutosúria essencial), quanto acúmulo do glicogênio muscular (doença de Tauri), forma grave que leva, entre outras conseqüências , hemólise acentuada, mioglobinúria e miopatia.
Palavras-chave: Fosfofrutoquinase; Erro inato do metabolismo; Frutose; Miopatia; Doença de Tauri.
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 - Transformação da F6P em F 1,6BP......................................................... ...12
Figura 2 ? moléculas de glicose e frutose, isômeros entre si............................... ....13
Figura 3 - Fosfofrutoquinase (PFK)...................................................................... ..14
Figura 4 ? Vias catabólicas interligadas com o ciclo do ácido cítrico.................... ..15
Figura 5 - 1ª etapa da via das pentoses fosfato..................................................... ..16
Figura 6 - 2ª etapa da via das pentoses fosfato.................................................... ....17
Figura 7 - Ciclo da beta oxidação............................................................................. ..18
Figura 8 - Entrada dos aminoácidos no ciclo do ácido cítrico............................... ..19
Figura 9 - Supressão da via glicolítica. Doença de Tauri...................................... ..21
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 - Classificação das Enzimas..................................................................... ...7
Tabela 2 ? Doença de Armazenamento de Glicogênio........................................... ......9
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO.................................................................................................... ....7
1.1 Enzimas.................................................................................................. ......7
1.2 Erros inatos do metabolismo................................................................... ....8
2. OBJETIVO.......................................................................................................... .....10
3. DESEVOLVIMENTO............................................................................................ .....11
3.1 Via glicolítica............................................................................................. .....11
3.2 Frutose................................................................................................... .....12
3.3 Fosfofrutoquinase (PFK)............................................................................ .....13
3.4 Rotas metabólicas alternativas.................................................................... .....14
3.4.1 Via das pentoses fosfatos.......................................................... .....16
3.4.2 Beta oxidação........................................................................... .....17
3.4.3 Via de degradação dos aminoácidos........................................ ....19
3.5 Erros inatos relacionados a frutose....................................................... ....20
3.6 Implicações devido ao defeito da PFK muscular..................................... ....22
4. CONCLUSÃO.................................................................................................... .....24
5. REFERÊNCIAS................................................................................................. .....25
1 - INTRODUÇÃO
1.1 Enzimas
Enzimas são moléculas protéicas que possuem características formidáveis, capazes de catalisar reações bioquímicas. Elas possuem alta especificidade pelo seu substrato, trabalham em grandes velocidades, e ainda são capazes de catalizar vários substratos antes de serem inativadas. As enzimas podem ser intracelulares ou extracelulares e isso dependerá da sua função. Ainda podem ser classificadas quanto ao modo de ação; são endoenzimas quando possuem atuação de clivagem dentro de moléculas alvo, ou são exoenzimas por realizarem a clivagem de ligações químicas na porção exterior da molécula alvo (COELHO; SALGADO; RIBEIRO, 2008).
Enzimas também são classificadas quanto a reações químicas que serão catalisadas por elas, como mostra a tabela 1 (TUTOR VISTA, 2011).
CLASSIFICAÇÃO DE ENZIMAS
Grupo de Enzimas Reações Catalisadas Exemplo
Oxiredutases Transferência de átomos de H e O ou elétrons de um substrato para o outro. Desidrogenases
Oxidases
Transferases Transferência de um grupo específico (fosfato ou meti, etc.) Transaminases
Quinases
Hidrolases Hidrolisação de um substrato. Esterases
Enzimas digestivas
Isomerases Alteração da molécula do substrato. Fosfo hexo Isomerase, Fumarase
Liases Remoção hidrolítica ou adição de um grupo a um substrato. Descorboxilases
Aldolases
Ligases
(Sintases) Junção de duas moléculas pela formação de novas ligações. Ácido cítrico sintase
Tabela 1: Classificação das enzimas em relação as suas funções.
Adaptado: Tutor Vista, 2011.
A ação catalítica de uma enzima pode acelerar uma reação química em uma velocidade de 108 à 1010 mais rápido que uma reação não catalisada. Ainda existem enzimas que conseguem atingir a marca de 1015 (MALACINSKI, 2005).
As enzimas têm papel fundamental para a existência celular, já que aceleram as reações químicas diminuindo a energia de ativação destas reações, e favorecendo, assim, a liberação de energia livre ao final de um processo metabólico ao invés dispensar energia em forma de calor como sugere a termodinâmica, aproveitando assim o máximo de energia útil para o bom funcionamento do organismo humano, como é o caso do metabolismo da glicose (WATSON, 2006).
Elas têm sua atividade biológica reguladas pela ação de fatores fisiológicos como temperatura, pH, concentração de ATP e ADP, e também pela concentração de substrato no local de sua ação (AZEVEDO et al., 2009).
As enzimas biológicas funcionam de forma satisfatória em pH de 6.9 a 7.7, com exceção de enzimas que atuam no estômago, como a pepsina e aquelas que atuam no intestino como a quimiotripsina e a tripsina. Quando ocorrem variações do pH fora dos limites que cada enzima trabalha, os aminoácidos de suas cadeias laterais têm suas cargas afetadas, promovendo diminuição ou inativação das funções biológicas das enzimas (BAYNES; DOMINICZACK, 2007).
1.2 Erros inatos do metabolismo
Os erros inatos do metabolismo (EIM) podem ser definidos com uma desordem ou distúrbios de ordem genética promovendo assim erros enzimáticos capazes de inibir determinadas vias metabólicas. Estima-se que cerca de 10% das doenças genética são expressas pelos EIM (HUSNY; CALDATO, 2006; MARTINS et al., 2003).
Erros Inatos causam deficiência de degradação, síntese, armazenamento e até mesmo transporte de proteínas, levando ao acúmulo de substâncias, permitindo defeitos nos produtos finais e intermediários das rotas metabólicas (HUNSY; CALDATO, 2006; SIMMONS; SNUSTAD, 2008; TONIN, 2010).
São conhecidos atualmente cerca de 500 tipos de erros inatos do metabolismo, em uma poporção de 1:1000 casos em indivíduos nascidos com vida (HUSNY; CALDATO, 2006; SIEM, 2011).
Como exemplo destes erros inatos do metabolismo (EIM), podem ser citados as doenças de armazenamento de glicogênio (GSD). São fisiopatologias originadas de defeitos enzimáticos relacionados com o acúmulo das moléculas de glicogênio nos tecidos. A tabela 2 descreve sete principais tipos das quatorze GSDs descritas em literatura (EMEDICINE, 2011).
Doenças de armazenamento de Glicogênio
Tipo Enzima Deficiente Implicações
I glicose-6-fosfatase doença de Von Gierke
II maltase ácida doença de Pompe
III desramificadora doença de Cori
IV transglucosidase doença de Andersen
V miofosforilase doença de McArdle
VI fosforilase hepática doença de Hers
VII fosfofrutoquinase doença Tauri
Tabela 2: Vários tipos de doenças de armazenamento de glicogênio
Adaptado: http://emedicine.medscape.com/article/119947-overview
2 - OBJETIVO
Revisar bibliografia existente acerca das doenças causadas pelos erros inatos do metabolismo da frutose, e suas implicações.
3 - DESENVOLVIMENTO
3.1 Via glicolítica
A glicose é uma das moléculas energéticas de grande importância e uso para o bom funcionamento fisiológico do organismo humano. A degradação desta molécula desencadeia em uma grande produção de energia sob a forma de Adenosina Tri Fosfato (ATP), no final do seu processo oxidativo. O metabolismo das moléculas de glicose pode se dar através de duas vias, sendo elas aeróbica e anaeróbica. A primeira via se distingue da segunda pelo fato de se obter um número de 38 moléculas energéticas de ATP, enquanto a segunda via se obtém apenas 04 moléculas. Apesar da via anaeróbica produzir apenas 02 moléculas de ATP em saldo líquido, ela é de real importância para que todo o processo oxidativo aconteça (ALBERTS et al., 2006; CARVALHO; PIMENTEL, 2007).
A partir desta via, ao final de 10 reações enzimáticas precisas se obtém a molécula de piruvato, um pré-cursor da molécula de Acetil Coenzima A (acetil CoA) que é a primeira molécula que da origem ao ciclo do ácido cítrico ou ciclo de Krebs. A via glicolítica tem um grande impacto no processo de degradação da molécula de glicose por fornecer o precursor necessário para os passos oxidativos (ALBERTS et al., 2006).
A primeira enzima da via glicolítica é a hexoquinase, que promove ao fosforilação da molécula de glicose com gasto de um ATP à glicose 6 fosfato (G6P) impedindo sua saída do citosol celular, e promovendo assim a continuidade da via glicolítica. Após sua ação, a enzima fosfoglicoisomerase, isomeriza a G6P em frutose 6 P (F6P) preparando a molécula para o terceiro e principal passo da via glicolítica (MARCONDES, 2009).
O terceiro passo é regulado pela enzima fosfofrutoquinase (PFK), que promove a fosforilação da F6P no carbono 1 (C1), transformando em frutose 1, 6 Bifosfato (F1,6BP) como mostra a figura 1, este passo é irreversível e também possui gasto de um ATP. Essa reação necessita do co-fator Magnésio, para que a reação ocorra com sucesso e grande rapidez. Nesta etapa temos o principal momento de controle metabólico da via glicolítica, devido a presença da fosfofrutoquinase (GRECHI, 2010; MARCONDES, 2009).
3.2 Frutose
A frutose é um monossacarídeo e assim como a glicose, fonte energética e a principal molécula para obtenção de piruvato depois de ser dividida em duas trioses pela enzima aldolase B na via glicolítica. Ela pode ser proveniente tanto da isomerização da molécula de glicose, como da dieta alimentar das frutas, açucares e das hortaliças, e até mesmo do metabolismo do sorbitol (BARREIROS et al., 2005).
A molécula de frutose originada da dieta, ao entrar no citosol celular do fígado ou do músculo estriado esquelético, é fosforilada a frutose 1 P pela enzima fosfofrutoquinase 1. Já a frutose originada da glicose, sofre isomerisação pela enzima glicoisomerase se tornando F6P, e depois sofre fosforilação pela enzima PFK no carbono 1 (C1), sendo assim preparada para dar continuidade a cascata metabólica para obtenção de energia (AZEVEDO et al., 2009; BARREIROS et al., 2005).
Esta molécula é um isômero da molécula de glicose, e se diferem pelo fato da glicose ser uma aldo-hexose e a frutose uma ceto-hexose como mostra a figura 3 (VOLLHARDT; SCHORE, 2004).
Figura 2: moléculas de glicose e frutose, isômeros entre si
Figura 2: As moléculas de glicose e frutose demonstradas como isômeros.
Fonte: VOLLHARDT; SCHORE, 2004
3.3 Fosfofrutoquinase (PFK)
A PFK é a enzima de maior importância, controle e regulação da via glicolítica, catalisando o terceiro passo desta via, sendo ele irreversível em condições fisiológicas (NCBI, 2011; STRYER, 1996).
Esta enzima possui quatro subunidades idênticas (tetrâmero) chamada de tetrâmero como se observa na figura 4. Sua regulação se faz de maneira alostérica, por feedback, através das concentrações de ATP e citrato que quando estão aumentados promovem diminuição ou até mesmo inibição da atividade desta enzima. A PFK é encontrada em duas isoformas, são M e L, muscular e hepática respectivamente. Nas hemácias as duas isoformas são atuantes (CAMPBELL, 2006; NCBI, 2011; STRYER, 1996).
Quando não se tem o gene específico da isoforma M, a glicólise ocorre apenas no fígado e nas hemácias, produzindo assim fraqueza muscular. O gene que realiza esta codificação da PFK muscular se encontra no cromossomo de número 12 (CAMPBELL, 2006; GARCIA et al., 2009; TOSCANO, 2009).
Figura 3 : Fosfofrutoquinase mostrando seus sítios catalíticos e alostéricos
Fonte: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22395/
Esta deficiência da PFK nas células musculares, assim como nas outras células do organismo, gera interrupção do terceiro e mais importante passo da via glicolítica. Sem a PFK, as células musculares não obtêm energia através da molécula de ATP obtida pela degradação da molécula de glicose e frutose proveniente das vias anaeróbicas e aeróbicas. Sendo a molécula de ATP de real importância e necessidade para que ocorra a contração muscular (CAMPBELL, 2006; GRECHI, 2010; MARCONDES, 2009).
3.4 Rotas metabólicas alternativas
Como conseqüência da deficiência da PFK muscular, organismo pode-se utilizar de outras vias metabólicas para tentar suprir esta deficiência enzimática da PFK muscular, como no caso do catabolismo de outras moléculas. Um exemplo é a degradação das moléculas de lipídeo e proteína, já que os mesmos geram Acetil CoA em seus processos de degradação como se observa na figura 4. Assim esta molécula de real importância para o ciclo do ácido cítrico, prosseguirá com fluxo normal, até chegar na cadeia transportadora de elétrons e gerar ATP como molécula de energia pra outros variados processos metabólicos (EVERT; EICHHORN; RAVEN, 2007)
Figura 4: Vias catabólicas interligadas com o ciclo do ácido cítrico, fornecendo a molécula de Acetil CoA como pré-curssora para esta fase intermediária e essencial no processo de obtenção de ATP
Fonte: Bioquímica. CAMPBELL, 2006
3.4.1 Via das pentoses fosfato
Essa via metabólica não tem como pretensão a produção de energia em forma de ATP como ocorre na glicólise como fator primordial. A função principal desta via é a produção de ribose para estruturação dos ácidos nucléicos e produção de NADPH (CAMPBELL, 2006).
A via das pentoses fosfatos utiliza como molécula inicial da cascata metabólica a glicose 6P, que ao final deste processo originará a molécula de frutose 6P e a molécula de gliceraldeído 3P. A primeira molécula pode ser reutilizada por esta mesma via e a segunda pode seguir para a via da glicólise pulando o terceiro passo catalisado pela PFK dando continuidade ao processo de obtenção de ATP CAMPBELL, 2006; STRYER, 1996).
3.4.2 Beta oxidação
Ocorre através da oxidação de ácidos graxos através da degradação de moléculas lipídicas. Esta via metabólica inicia-se com a ativação da molécula de ácido graxo juntamente com a ligação de uma Co enzima A. Esta reação é catalisada pela enzima Acil CoA sintase, tendo como resultado desta reação a molécula de Acil CoA assim a molécula está pronta para realizar o ciclo da β-oxidação (CAMPBELL, 2006; STRYER, 1996).
A molécula de Acil CoA sofre degradação em quatro etapas no ciclo da β-oxidação. Essas reações são sucessivas de acordo com o número de átomos de carbono do ácido graxo inicial, como mostra a figura 7 (CAMPBELL, 2006).
A cada ciclo completo obtém-se uma molécula de FADH2, uma molécula de NADH e uma molécula de Acetil-CoA. As moléculas de FADH2 e NADH se dirigem para a cadeia transportadora de elétrons e acabam sendo transportados para o O2, para formação de moléculas energéticas de ATP, já a molécula de Acetil-CoA entrará ciclo do ácido cítrico, e assim sendo parte importante para a síntese de ATP (CAMPBELL, 2006; NELSON; COX, 2002).
3.4.3 Vias de degradação dos aminoácidos
Diferente da via glicolítica, esta via obtém apenas de 10 à 15% da produção energética do copo humano. Dasvintes vias degradativas dos aminoácidos, apenas cinco produtos são obtidos e utilizados no ciclo do ácido cítrico. Destes vinte, dez aminoácidos liberam dos seus esqueletos carbônicos as moléculas de Acetil-CoA, sendo que ainda destes dez, cinco são degradados à Acetil-CoA propriamente dito, e outros cinco à piruvato que também serão degradados a Acetil-CoA (NELSON; COX, 2002)
Ainda Nelson e Cox (2002) diz que dos vintes aminoácidos existentes nestas vias, quatros são degradados à succinil-CoA , cinco à α-cetoglutarato, dois degradados à oxaloacetato e dois à fumarato como se observa na figura 8.
3.5 Erros inatos relacionados à frutose
Devido à deficiência da enzima PFK, um indivíduo apresenta uma doença metabólica chamada de frutosúria essencial. Esse tipo de doença está relacionado com a supressão da via metabólica da F 1,6BP da via glicolítica, que dá origem ao piruvato, que por sua vez gera acetil-CoA que no ciclo do acido cítrico gera NADH e FADH e ATP que na cadeia transportadora de elétrons proporcionará ATP, como molécula energética, para outras essenciais vias metabólicas (BARREIROS et al., 2005).
Além de desencadear a frutosúria essencial, os erros inatos do metabolismo relacionados a PFK, podem promover outras doenças que também são de origem recessiva autossômica, que ao contrário da frutosúria essencial é de ordem sintomática, chamada de doença de Tauri que, tem o terceiro passo da via glicolítica interrompido como mostra a figura 9, ocasionando a intolerância à frutose. Sendo a primeira menos agressiva que a segunda e de manifestações assintomática podendo o individuo viver sem muitas limitações (HUNSY; CALDATO, 2006; TONIN, 2010).
Também chamada de doença de armazenamento de glicogênio Tipo VII, a doença de Tauri se caracteriza pelo armazenamento das moléculas de glicogênio nas células musculares estriadas esqueléticas e cardíacas. Isso ocorre porque enzima PFK muscular tem sua atividade catalítica deficiente. Por não haver a fosforilação da F1P em F1,6BP por ação da PFK muscular a via glicolítica é interrompida na sua terceira etapa, que é o ponto mais importante para obtenção de energia em forma de ATP. Assim a célula muscular passa a acumular glicogênio em excesso (WAJNER et al.,2001).
A doença de Tauri foi reconhecida como a primeira síndrome metabólica que de forma direta causa problema na via glicolítica. Esta descoberta ocorreu na década de sessenta e cinco e à partir desta data muitos estudos colaboraram para a elucidação das várias doenças do armazenamento do glicogênio. Como conseqüência da deficiência da PFK muscular, um individuo adquiri uma miopatia metabólica (RABEN; SHERMAN,1995; TOSANO; MUSUMECI, 2007).
Esta doença acompanha o individuo por toda a sua vida. Além de armazenar glicogênio nos músculos, a deficiência da PFK muscular acarreta em uma deficiência parcial em células vermelhas, os eritrócitos. Isso acontece de forma parcial já que as hemácias possuem as duas isoformas da PFK, hepática (L) e muscular (M), atuantes em si. Essa falha pode gerar deficiência no transporte de Oxigênio para os tecidos e hemólise intensa (GARCIA et al., 2009; CAMPBELL, 2006).
Essa miopatia metabólica é caracterizada por promover intolerância ao exercício intenso juntamente com hemólise compensada e rabdomiólise e até mesmo mioglobinúria (RABEN et al., 1995; RAbEN; SHERMAN,1995; TOSANO; MUSUMECI, 2007).
O gene da fosfofrutoquinase muscular está localizada no cromossomo de número 12 e até o ano de 2007 cerca de 20 mutações foram conhecidas em relação a esse gene (TOSANO; MUSUMECI, 2007).
A doença de Tauri ocorre por defeitos de splicing e juntamente com este, outro defeito que é a deleção de nucleotídeos que pode chegar até 95 % dos alelos mutantes da fosfofrutoquinase (RABEN et al., 1995).
Raben e Sherman (1995), diz que para indivíduos de descendência judaica de Ashkenazi o defeito mais freqüente é o de splicing do exon 5, resultando assim em cerca de 68% dos alelos mutantes para esta descendência.
As conseqüências dessas mutações no gene responsável pela PFK muscular resultam em término prematuro de tradução desta proteína, resultando assim em uma enzima deficiente (NICHOLS et al., 1996).
3.6 Implicações devido ao defeito da PFK muscular
Por apresentar intolerância ao exercício intenso, a doença de Tauri, apresenta vários sintomas e patologias referentes ao tecido muscular estriado tanto cardíaco como o esquelético (FINESTER, STOLLBERGER, 2008; RABEN et al., 1995).
Um individuo portador dessa síndrome metabólica pode apresentar quando submetido ao exercício vigoroso, câimbras musculares, rabidomiólise, fraqueza dos membros inferiores, redução dos reflexos dos tendões, dor torácica anginosa, hipertrofia ventricular, e ainda hemólise sendo de maior incidência em crianças. Devido ao armazenamento do glicogênio nos músculos cardíacos a doença pode evoluir para um espessamento das válvulas do coração. (FINESTER; STOLBERGER, 2008; LIN et al., 1999; RABEN et al., 1995).
Segundo Finester e Stollberger (2008), esse tipo de espessamento das válvulas cardíacas, gera um propicio aumento do átrio, insuficiencia valvar e por fim fibrilação atrial.
Atualmente não existe cura ou tratamentos para correção ou inativação da doença, uma vez que esta é de origem genética. Mas sabe-se que a restrição de frutose juntamente com ausência d exercícios intensos contribuem para melhora dos sintomas clínicos, não desenvolvendo qualquer deficiência grave (EMEDICINE, 2001; TOYODA et al., 1996).
A identificação correta da doença é dada em função de vários exames laboratoriais e clínicos, tais como: técnica de PCR de transcriptase reversa, biopsia muscular, ensaios bioquímicos para atividade enzimática, exame físico, teste para creatinina quinase, testes de esforço isquêmico e histórico do paciente. Esse conjunto de exames podem fechar diagnóstico para doença de Tauri (EMEDICINE, 2011; RABEN et al., 1995; VASCONCELOS et al., 1995).
4 ? CONCLUSÃO
A doença de Tauri, segundo as literaturas revisadas, por se tratar de um erro inato do metabolismo não possui cura, não existe terapia enzimática e nem mesmo tratamento medicamentoso que possa reverter esse quadro, uma vez que o problema é e origem genética, causando a ineficiência da enzima fosfofrutoquinase muscular. Os medicamentos são utilizados para diminuir os sintomas.
Quando se retira a frutose da dieta, e se evita o exercício vigoroso, o individuo é capaz de viver de forma estável, sem ter muito prejuízo a sua saúde.
O diagnóstico da doença nos primeiros meses de vida, pode garantir uma sobrevida equivalente a de um indivíduo normal, se este for tratado e acompanhado corretamente.
A grande maioria das mortes acontece na primeira infância devido a falta de diagnóstico correto da doença. A disseminação de informações sobre os erros inatos do metabolismo e seus diagnósticos, como no caso da doença de Tauri, pode melhorar em muito a expectativa de vida de muitos indivíduos afetados por estas fisiopatologias metabólicas.
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