ANTIBIOTICOTERAPIA: NOVOS ANTIBIÓTICOS UTILIZADOS NA TERAPÊUTICA DAS BACTÉRIAS GRAM-POSITIVOS
 
ANTIBIOTICOTERAPIA: NOVOS ANTIBIÓTICOS UTILIZADOS NA TERAPÊUTICA DAS BACTÉRIAS GRAM-POSITIVOS
 


Nascimento. S. R. Sampaio. M. L. Melo. W. B.
RESUMO

Aescolha correta do antimicrobiano requer diagnóstico clínico laboratorial e conhecimento farmacológico dos fármacos utilizados na terapêutica. Os cocos gram-positivos são importantes agentes de infecção, e a resistência destes patógenos a antimicrobianos tem aumentado. A resistência de cocos Gram-positivos representava o mais importante problema de resistência bacteriana no início da década de 1990, época em que os antibióticos que estão sendo lançados agora começaram a ser desenvolvidos. A maioria dos antibióticos lançados recentemente ou que serão lançados nos próximos anos atua principalmente, ou exclusivamente, contra bactérias Gram-positivas. Muitos estudos têm surgido em diversas partes do mundo, com o objetivo de avaliar a atividade desses novos agentes e de compará-los com antimicrobianos mais antigos. Em síntese se conclui que os antibióticos descritos neste artigo representam medicamentos novos, Gemifloxacina, Tigeciclina, Daptomicina, Linezolida, poderosos e eficazes, sendo utilizados na terapêutica de bactérias Gram-positivos.

Palavras-Chave: Novos Antibióticos, Gram-positivos

1Graduando(a) do curso de Bacharelado em Farmácia do Grupo Mauricio de Nassau. E-mail: [email protected] 2Graduando(a) do curso de Bacharelado em Farmácia do Grupo Mauricio de Nassau. E-mail:[email protected] 3Graduando(a) do curso de Bacharelado em Farmácia do Grupo Mauricio de Nassau. E-mail: [email protected] Trabalho de Conclusão de curso, orientado pelo(a) prof.(a) Danilo Bedor  Titulação e a atuação como professor (titulação e Instituição). Graduado em farmácia na UFPE, Mestrado em Ciências farmacêuticas, UFPE.

ABSTRACT

The right choice of antibiotic clinical and laboratory diagnosis requires knowledge pharmacology of drugs used in therapy. The gram-positive cocci are important agents of infection, and these pathogens resistant to antibiotics has increased. The resistance of Gram-positive cocci represented the most important problem of bacterial resistance at the beginning of the 1990s era in which antibiotics that are being released now begun to be developed. Most recently launched antibiotics or to be launched in coming years mainly operates, or exclusively, against gram-positive bacteria. Many studies have emerged in various parts of the world, aiming to evaluate the activity of these new agents and compare them with older antibiotics. Antibiotics described in this article represent new medicines, Gemifloxacina, Tigecycline, daptomycin, linezolid. Powerful and effective used in the treatment of Gram-positive bacteria.

Key-Words: New Antibiotics, Gram-positive

1 INTRODUÇÃO As bactérias são seres muito pequenos que, em sua maior parte, não podem ser vistos a olho nu. Apesar de seu tamanho, elas se multiplicam em grande velocidade, e, muitas delas, são conhecidas como germes, são prejudiciais a saúde do homem, pois podem causar inúmeras doenças.A descoberta do antibiótico revolucionou a medicina, aumentado a expectativa de vida da população, tendo o efeito curável em doenças antes letais. Em 1928, Alexander Fleming fez uma das mais importantes contribuições para o campo de antibióticos. Em um experimento, ele descobriu que uma cepa de Penicillium bolor verde inibiu o crescimento de bactérias em uma placa agar. Isto levou ao desenvolvimento da primeira era moderna Antibioticoterapia, penicilina. Em 1940, Howard Florey e colaboradores estudaram com profundidade e descobriram uma nova linhagem de Penicillium, que produziu elevados rendimentos da penicilina. Isto permitiu uma grande produção da penicilina, o que ajudou a iniciar a grande indústria de antibióticos (MORELL. 1997. p. 575). Nessa perspectiva os critérios para uma boa seleção do uso de antibióticos, em um paciente especifico, incluem os seguintes itens: contra-indicação, eficácia, risco de efeito adversos, condições clinicas do paciente.Por outro lado considera-se que hoje um número crescente de bactérias vem criando resistências aos antibióticos disponíveis, principalmente os cocos gram-positivos, os antibióticos que estão sendo pesquisados ou para ser lançados são justamente para suprir essa necessidade a resistência bacteriana. Algumas bactérias causadoras de doenças desenvolveram uma resistência a muitos dos antibióticos padrões. Essa resistência pode ter conseqüências graves na saúde pública do mundo, por conta disso surge o interesse dos homens em descobrir novos antibióticos ou fazer melhorias nas que estão disponíveis. 2 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA Os antibióticos são substâncias químicas que podem inibir o crescimento de, e até mesmo destruir, microrganismos nocivos. São derivados de microrganismos especiais ou outros sistemas vivos. Os antibióticos são usados em muitas formas, sendo que cada uma impõe requisitos de fabrico pouco diferente. Para infecções bacterianas na superfície da pele, dos olhos, ou orelha, um antibiótico pode ser aplicado como um creme ou pomada. Se a infecção for interna, o antibiótico pode ser deglutido ou injetado diretamente no corpo. Nestes últimos casos, o antibiótico é ministrado em todo o corpo por absorção pela corrente sanguínea (MORELL. 1997. p.576). A escolha racional do antimicrobiano é um processo complexo, que exige diagnostico clinico laboratorial e conhecimento farmacológico dos agentes infecciosos. Essa escolha deve ser realizada por um profissional habilitado e qualificado, a exemplo do medico e do farmacêutico (OLIVEIRA, et al. 2003; p. 2). Existem hoje no mundo, muito mais fármacos antibacterianos que fármacos antivirais, conseqüência das dificuldades de se planejar substâncias que inibem seletivamente a replicação viral. Os antibióticos de amplo espectro são aqueles ativos contra vários tipos de microorganismo como, por exemplo, as tetraciclinas. Os antibióticos de baixo espectro são aqueles ativos contra um ou poucos tipos, por exemplo, a vancomicina, que é utilizada principalmente contra determinados coco Gram-positivos, tais como estafilococos, enterococos e estreptococos( LEVINSON, 2005, p.632). "Gram-negativas" tingem de vermelho com a técnica de Gram. Muitos antibióticos, incluindo a penicilina e seus derivados, atacam especificamente a parede celular das bactérias Gram-positivas, inibindo as enzimas transpeptidase e carboxipeptidase, responsáveis pela síntese dos peptidoglicanos(LOUIS,1995. p.65). Os cocos gram-positivos são agentes infecciosos de grande importância, e a resistência destes patógenos a antimicrobianos tem aumentado bastante nos últimos anos (CORMICAN;JONES, 1996. p.3). Vem crescendo o numero de bactérias a desenvolver resistência aos antibióticos atualmente disponíveis. Em parte, essa resistência deve-se ao uso excessivo e inadequado de antibióticos (NICOLINI. et al. 2008, p. 689-696). Por essa razão, novos antibióticos são constantemente desenvolvidos para combater bactérias cada vez mais resistentes. Em última instância, no entanto, as bactérias tornar-se-ão resistentes também a esses antibióticos mais modernos. Os antibióticos são classificados de acordo com a sua potência. Os bactericidas realmente matam as bactérias e os bacteriostáticos simplesmente impedem a sua multiplicação, permitindo que o organismo elimine as bactérias remanescentes. Para a maioria das infecções, ambos os tipos de antibiótico parecem ser igualmente eficazes, mas, quando o sistema imune encontra-se comprometido ou quando a infecção é grave (p.ex., uma endocardite ou uma meningite bacteriana), um antibiótico bactericida é normalmente mais eficaz. (TAVARES. 1990. p. 6) Os estudos e o desenvolvimento de um novo fármaco são procedimentos caros, as empresas farmacêuticas têm feito muito pouco de pesquisa, na última década. Adverte-se que o controle de qualidade é de extrema importância na produção de antibióticos. Uma vez que envolve um processo de fermentação, devem ser tomadas medidas para garantir que absolutamente nenhuma contaminação seja introduzida em qualquer ponto durante a produção. Durante a fabricação, a qualidade de todos os compostos é verificado numa base regular. De particular importância são freqüentes as verificações do estado da cultura microrganismo durante a fermentação. Estas são realizadas utilizando diversas técnicas cromatográficas. Além disso, várias propriedades físicas e químicas do produto acabado são verificadas tais como pH, o ponto de fusão, e da umidade. (MORELL, 1997. p. 699) A maioria dos antibióticos recentemente lançados ou que serão lançados nos próximos anos atua principalmente, ou exclusivamente, contra bactérias Gram-positivas. Isso se deve a dois fatores principais: a resistência de cocos Gram-positivos representava o mais importante problema de resistência bacteriana, especialmente nos EUA e Europa, no início da década de 1990, época em que os antibióticos que estão sendo lançados agora começaram a ser desenvolvidos. Que a descoberta de antibióticos ativos contra bactérias Gram-negativas multirresistentes, como pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter spp. por exemplo, é bem mais complexo. Os últimos antibióticos aprovados pelo Food and Drug Administration (FDA) para uso clínico nos EUA foram gemifloxacina (Factive®, Osciant Pharmaceuticals, EUA), linezolid (Zyvox®, Pharmacia Corporation. EUA) daptomicina (Cubicin®, Cubist, EUA) e tigeciclina (Tygacil®, Wyeth, EUA). (GALES, et al. 2005.p. 95) O objetivo deste trabalho foi descrever e relatar sobre quatro novos antibióticos que agem sobre bactérias gram-positivo recém lançados no mercado mundial. Gemifloxacina, Tigeciclina, Daptomicina, Linezolida.

3 METODOLOGIA Esta pesquisa refere-se a um trabalho analítico elaborado através de uma Revisão bibliográfica de materiais publicados entre os anos de 1986 a 2008 comparando obras literárias especificas sobre o tema abordado, A pesquisa foi realizada em livros relacionados a novos antimicrobianos e em sites do Ministério da Saúde, Infectologia, pratica hospitalar. Estes sites foram escolhidos, pois abordam um amplo aspecto de busca sobre o tema, e por meio destes foi capaz de se obter vários conhecimentos sobre o tema. Também foram pesquisados artigos científicos pela Biblioteca Virtual em Saúde BUS e pelo site Scielo. Utilizando os seguintes descritores; novos antibióticos, resistência bacteriana, antibioticoterapia.

4 NOVOS ANTIMICROBIANOS 4.1 Fluoroquinolonas

As quinolonas fazem parte de uma classe relativamente nova de antibióticos sintéticos cujo desenvolvimento continuo promente contribuir muito contra os desafios que significam pacientes com infecções bacterianas. As quinolonas são os únicos antibióticos que inativam as topoisomerases bacterianas. Existem 4 topoisomerases descritas (l a lV), porém as quinolonas inativam somente a II ( chamada de girase) e a IV. A complexidade da interação entre as quinolonas e as topoisomerases é a base do diferente espectro antibacteriano entre as diversas quinolonas e também é a base da seleção dos diferentes perfis de resistência. Por exemplo, a atividade das quinolonas contra bactérias gram-positivas, como staphylococcus aureus, ocorre principalmente pelo bloqueio da topoisomerase IV. (DANOS, 2008.p. 102). Esse staphylococcus aureus Pode provocar enfermidades, tais como, pneumonia, endocardite, furúnculo, meningite, infecções urinárias, intoxicação alimentar entre outras. (LANGENEGGER, et al. 1986, p. 24) Contrariamente, a atividade das quinolonas contra bactérias gram-negativas resulta principalmente como conseqüência da inibição da girase.São agrupadas em gerações a primeira geração(ácido nalidixico) apresenta básicamente um espectro limitado contra bactérias gram-negativas. A segunda geração (Ciprofloxacina,ofloxacina,norfloxacina) são medicamentos que tem atividade contra um maior espectro de bactérias gram-negativas, algumas gram-positivas e atividade entre outras. As fluoroquinolonas de terceira e quarta geração mostram mais atividade contra bactérias gram-positivas, anaeróbios e bactérias "atípicas" (DANOS, 2008. p.102). Gemifloxacina é uma nova fluoroquinolona de quarta geração que tem alta afinidade pela topoisomerase IV.Possui atividade potente contra a maioria das bactérias gram-positivas,particularmente streptococcus pneumoniae. A gemifloxacina possui potencia superior a 30 vezes o valor da ciprofloxacino, (Danos , 2008) 16-32 vezes mais ativa in vitro que a levofloxacina,8-16 vezes mais ativa que a gatifloxacina e até 8 vezes mais que a moxifloxacina. A gemifloxacina é extremamente ativa contra Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis e não o afeta a produção de ²-lactmases.Vários investigadores determinaram a atividade in vitro da gemifloxacina contra cepas de espécies de Legionella, Ureaplasma, Chlamydia e Mycoplasma. (BLONDEAU, 2003. p. 44) A Gemifloxacina deve ser atentamente monitorada, pela possibilidade de graves efeitos típicos de fluoroquinolonas, como insuficiência hepática e complicações dermatológicas( YOO BK et al; 2004, p,1226). [...]A gemifloxacina está disponível apenas para uso oral (comprimidos) nos EUA. Apresenta excelente absorção e distribuição na grande maioria dos tecidos e órgãos. Cerca de 30% é excretado na forma ativa pela urina e seu metabolismo é tanto renal como hepático. Porém, os estudos clínicos não demonstraram interação entre gemifloxacina e outras drogas de metabolismo hepático, como teofilina, varfarina, digoxina ou contraceptivos orais. O sistema enzimático hepático utilizado por gemifloxacina parece ser diferente daquele utilizado por essas drogas. A gemifloxacina apresenta meia-vida bastante longa (cerca de 8 horas), permitindo assim posologia de uma vez ao dia. Os estudos clínicos mostraram excelentes resultados no tratamento de PAC e EABC(APPELBAUM, et al. 2004. p.33). 4.2 Glicilciclianas As glicilciclinas são derivados das tetraciclinas que ampliam seu espectro de ação e as tornam menos sensíveis aos mecanismos de resistência bacteriana. A mais recente glicilciclianas é a tigeciclina, ela entrou no mercado ao final de 2005, tem amplo espectro de ação, agindo contra bactéria gram-positivo, estreptococos em geral (inclusive pneumococos multirresistentes), enterococos que produz enfermidades como infecções do trato urinário, e meningite. (inclusive resistentes a glicopeptídeos) e estafilococos (resistentes à oxacilina e intermediários ou resistentes a glicopeptídeos), enterobactérias (com a possível exceção de Proteus sp, que apresentam MICs altas). (MACHADO, 2005; p.12). Ela foi aprovada para tratamento de infecções de pele e tecidos moles, e está sendo avaliada para tratamento de infecções intra-abdominais e pulmonares. A tigeciclina é uma glicilciclina derivada da minociclina. Dessa maneira, apresenta mecanismo de ação semelhante à tetraciclina. Porém, a tigeciclina apresenta uma ligação ao ribossomo bacteriano bem mais forte que tetraciclina ou minociclina, sendo assim ativa contra bactérias resistentes a esses antimicrobianos. Outro importante mecanismo de resistência às tetraciclinas é o efluxo ativo pelas chamadas bombas de efluxo; porém, as bombas ativas contra as tetraciclinas não reconhecem a tigeciclina como substrato. Vários estudos têm demonstrado que a tigeciclina é ativa contra bactérias resistentes a tetraciclina e minociclina, independente do mecanismo de resistência. (SADER. et al, 2005; p. 201). A tigeciclina apresenta potente atividade in vitro contra cocos Gram-positivos, bacilos Gram-negativos (exceto Pseudomonas aeruginosa e Proteus mirabilis) e a maioria dos anaeróbios de importância clínica. Sua atividade contra cocos Gram-positivos não é afetada pela resistência aos b-lactâmicos ou glicopeptídeos, sendo assim ativa contra estafilococos resistentes à oxacilina, enterococos resistentes à vancomicina e estreptococos resistentes às penicilinas ou cefalosporinas. Em relação aos Gram-negativos, apresenta excelente atividade contra a grande maioria das enterobactérias, exceto P. mirabilis, e sua atividade não é afetada por outros mecanismos de resistência freqüentes nesses patógenos, como produção de b-lactamases de espectro ampliado (ESBL) ou b-lactamases cromossômicas. Também não ocorre resistência cruzada com fluoroquinolonas, aminoglicosídeos ou tetraciclinas. (SADER, 2005; p.201). A tigeciclina apresenta também excelente atividade in vitro contra alguns bacilos Gram-negativos não-fermentadores da glicose, como Acinetobacter spp. e Stenotrophomonas maltophilia; porém, apresenta baixa atividade contra P. aeruginosa. respectivamente). Outros efeitos colaterais incluem diarréia, dor abdominal e cefaléia. (SADER, 2005; p.213). Apresenta também excelente atividade contra bactérias anaeróbias, incluindo o grupo Bacteroides fragilis e o Clostridium difficile.A tigeciclina tem apenas apresentação para uso endovenoso, devendo ser aplicada durante 1 hora (tempo de infusão) duas vezes ao dia. A droga apresenta excelente distribuição tecidual, sendo que as concentrações mais altas foram encontradas na medula óssea, glândula salivar, tireóide, baço e rim. Estudos em animais (coelhos) demonstraram boa penetração pelas meninges cerebrais. A tigeciclina é eliminada predominantemente pelo fígado e vias biliares em sua forma ativa. Somente menos de 30% é eliminada pelos rins. Os principais efeitos colaterais são náusea e vômitos, efeitos esses relacionados as doses utilizadas.(Danos, 2008) que apresentam freqüência relativamente alta (cerca de 30 e 20%, respectivamente). Outros efeitos colaterais incluem diarréia, dor abdominal e cefaléia(SADER, 2005; p.213). 4.3 Lipopeptídios Os lipopeptídeos são antibióticos dos grupos derivados de aminoácidos dentre elas esta inclusa a daptomicina (WALTER et. al. 2007. p. 59). O mais recente membro desta classe de antibióticos é a daptomicina, Lançada nos EUA para tratamento de infecções de pele e tecidos moles causadas por cocos Gram-positivos (estafilococos, enterococos e estreptococos beta-hemolíticos). (STREIT, et al. 2005.307-310). As bactérias Gram-positivas são uma importante causa de infecções graves como as infecções complicadas de pele e parte moles (IPPMc), bacteremia e endocardite infecciosa. Os organismos infectantes incluem patógenos resistentes, como o Staphylococcus aureus resistente à meticilina (ou à oxacilina) (SARM), para os quais as opções terapêuticas são limitadas( WOLTER KLUWER. 2007. p.1486). A daptomicina possui um exclusivo mecanismo de ação antibacteriana. Postula-se que a droga passa por uma oligomerização dependente do cálcio e liga-se à membrana celular da bactéria, sem penetrar no citoplasma. A alteração resultante na membrana celular da bactéria leva ao efluxo de potássio e à subseqüente despolarização da membrana. Considera-se esse efeito resulte no comprometimento da síntese macromolecular dependente de potássio, o que levaria à morte celular (STRAUS, et al. 2006, p.15). A daptomicina está disponível apenas em apresentação endovenosa, apresenta meia-vida de 8-9 horas, permitindo assim administração uma vez ao dia. Daptomicina apresenta alta taxa de ligação protéica (92%) e excreção predominantemente renal. Cerca de 80% é excretada pelo rim, sendo 2/3 destes (cerca de 50% do total) na forma ativa. Dessa maneira, é necessário ajuste da dose nos casos de insuficiência renal grave (clearance <30%). O principal efeito colateral encontrado em estudos com animais foi miopatia de músculos esqueléticos. A miopatia parece estar relacionada à freqüência de doses, ou seja, a concentração de vale, como os aminoglicosídeos. Como se trata de uma droga com atividade bactericida concentração-dependente, a administração uma vez ao dia irá propiciar mais atividade bactericida e menor chance de toxicidade muscular. De qualquer forma, é recomendado acompanhamento das enzimas musculares (CPK), especialmente em tratamentos prolongados com altas doses(SADER, et al. 2006. p. 50). 4.4 Oxazolidinonas

As oxazolidinonas são uma nova classe de antimicrobianos que atuam na fase tardia da síntese protéica, tendo um efeito bacteriostático sobre a célula bacteriana(CAIERAO et . al, 2004. p. 1195). A linezolida é um dos mais novos agentes antimicrobianos da classe dos oxazolidinonas, é um antibiótico eficaz no tratamento de infecções de pele e partes moles (IPPM) causadas por S. aureus resistente a meticilina (MRSA); além disso, seu uso pode antecipar à alta, reduzir os custos, minimizar as complicações decorrentes da internação e do uso da via intravenosa. Anteriormente utilizado na vancomicina(GRINBAUM, et al, 2005. p. 16). É geralmente reservado para o tratamento de graves infecções bacterianas se Antibióticos mais velhos têm falhado devido à resistência aos antibióticos. É eficaz contra as Gram-positivas agentes patogénicos, nomeadamente o Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae e Streptococcus pyogenes. Ela tem quase nenhum efeito sobre bactérias gram-negativas e é apenas bacteriostática contra a maioria dos Enterococcus espécies. Linezolida também fornece algumas cobertura anaeróbia. (PALADINO. 2002. p. 2413) Os efeitos secundários incluem erupções cutâneas, perda de apetite, diarreia, náuseas, febre e constipação. Um pequeno número de pacientes irá acarretar uma severa reação alérgica, ou zumbidos, ou colite pseudomembranosa. Trombocitopenia é incomum em pacientes que recebem linezolida por 14 dias ou menos (a recomendação do fabricante), mas em pacientes que recebem cursos mais longos, ou que têm insuficiência renal fracasso, a taxa é muito superior(LIN et al. 2006. p. 04).

5 - CONCLUSÃO

Podemos considerar, com isso, que os antibióticos são hoje uma arma muito importante e indispensável na luta contra doenças infecciosas bacterianas. Apesar do reconhecimento do papel dos antibióticos no tratamento dos processos infecciosos bacterianos, vale ressaltar, o grande problema da resistência que se dissemina pelo o mundo inteiro, causando maior tempo de hospitalização, custo elevado e risco de morte ao paciente. A implantação de medidas preventivas e disciplinar do uso dos antibióticos poderá ser a solução do problema. Fluroquinolonas  Gemifloxacina A vantagem dos quinolonas é que elas são os únicos antibióticos que inativam as topoisomerases bacterianas. As fluoroquinolonas da quarta geração mostram mais atividades contra bactérias gram-positivas, exemplo é a Gemifloxacina. A desvantagem do seu uso é a possibilidade de graves efeitos indesejáveis típicos de fluoroquinolonas, como insuficiência hepática e complicações dermatológicas. Possui as vantagens de estar disponível exclusivamente para o uso oral e apresenta excelente absorção e distribuição na grande maioria dos tecidos e órgãos. Glicilciclinas - Tigeciclina A tigeciclina é uma glicilciclina derivada da minociclina. Apresenta também potente atividade in vitro contra bactérias gram-positivos, a suas desvantagens são que só existem em apresentação para o uso endovenoso devendo ser aplicado duas vezes ao dia, não deve ser usada na gravidez, Durante aleitamento ou em crianças pequenas menores de seis anos. Tem como vantagens; excelente distribuição tecidual. As concentrações mais altas foram encontradas no baço, na medula óssea, glandular salivar, tireóide e rim. Pode ser usado também em monoterapia e combater duas ou três bactérias simultaneamente, melhor e mais barato do que usar um antibiótico para cada bactéria. Lipopeptídeos  Daptomicina A daptomicina é o primeiro agente de uma nova classe de antibióticos, os lipopeptídeos cíclicos. Esse bactericida possui atividade in vitro contra ampla variedade de organismos gram-positivos, foi aprovada apenas para o tratamento intravenoso, Possui como vantagem a adiministração em apenas uma vez ao dia. Apresenta alta taxa de ligação protéica 92% e de excreção, cerca de 80%, excretada pelo rim e como desvantagem o fato de não ser recomendado para o tratamento da pneumonia devido à baixa penetração no tecido pulmonar. Oxazolidinonas  Linezolida Classe utilizada para tratamento de infecções causadas por multi- resistência bacteriana. É eficaz contra as gram-positivas, possui como vantagens a maior proporção de erradicação de MRSA, ausência de necessidade de ajuste em insuficiência renal e conseqüentemente a ausência de nefrotoxicidade, administração oral, preço unitário mais alto em relação a outras terapias, porem tratamento completo de custo mais baixo. a suas desvantagens são os efeitos secundários, erupções cutâneas, perda de apetite, diarréia, náuseas, febre e constipação.

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