Alterações Metabólicas em Pacientes Oncológicos / Autoras: Nádia Costa Assunção e Fernanda Duarte Moreira

 

O câncer é um conjunto de doenças caracterizado pelo progressivo acúmulo de mutações no genoma de uma célula. Estas mutações levam a alterações na expressão ou função de genes-chave para a manutenção da homeostasia celular. Essas alterações genéticas podem converter uma célula normal em uma célula transformada, que se caracteriza por não mais responder aos sinais de controle de proliferação, morte e diferenciação que governam a comunidade celular (BELTRÃO-BRAGA et al, 2004).

Segundo Mason e Choi, o câncer pode ser compreendido como doença decorrente do excesso de danos no DNA ou a expressão inapropriada de genes críticos. De acordo com Baluz et al, o câncer deriva do acúmulo de mutações gênicas em classes específicas de genes, tidas como proto-oncogenes (promotores do crescimento, diferenciação e proliferação celular) que, se sofrerem mutações, podem levar a multiplicações excessivas, e gene supressor de tumor ou anti-oncogene (inibidor tumoral) que se mutado pode ser inativado, não exercendo esse importante papel. Para o tumor se desenvolver são necessárias várias mutações nos genes controladores do crescimento celular (GARCIA et al, 2007).

A cada ano, o câncer tem se consolidado como um problema de saúde pública em todo o mundo. Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), o câncer atinge pelo menos nove milhões de pessoas e mata cerca de cinco milhões a cada ano, sendo hoje a segunda causa de morte por doença nos países desenvolvidos (SILVA, 2006).

Metabolismo de Macronutrientes em Pacientes com Câncer

Alterações Metabólicas nos Pacientes Oncológicos

O metabolismo de carboidratos, lipídeos, proteínas, minerais e vitaminas encontra-se sensivelmente alterado nos pacientes portadores de câncer. Como conseqüência, o manuseio da desnutrição nesses pacientes deve combater não só as dificuldades de ingestão de nutrientes, mas também deve considerar a possibilidade de utilização ineficiente dos nutrientes empregados no suporte nutricional (MATIAS e CAMPOS, 2001). Segundo tabela abaixo, são destacadas as numerosas diferenças entre as alterações metabólicas experimentadas pelo organismo durante o jejum prolongado e aquelas encontradas na caquexia cancerosa.

 

TABELA 1-Alterações Metabólicas no Jejum e na Caquexia do Câncer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


























Fonte: MATIAS e CAMPOS, 2001.

 

O conhecimento das principais alterações metabólicas observadas nas células transformadas e suas repercussões clínicas no paciente oncológico tem grande importância para a melhor compreensão do impacto da terapia nutricional sobre a evolução e prognóstico dos pacientes com câncer (WAITZBERG et al, 2004).

O metabolismo energético é definido como a soma de reações químicas complexas e integradas, por meio das quais tanto os seres humanos quanto os animais obtêm energia do ambiente e, assim, mantêm o funcionamento adequado de todos os processos biológicos. Um dos determinantes da perda de peso da caquexia no câncer é o aumento do gasto energético (SILVA, 2006).

O gasto energético estimado por calorimetria indireta em pacientes caquéticos com câncer no trato gastrointestinal não tem padrão uniforme. Esses pacientes podem ser hipermetabólicos, normometabólicos ou hipometabólicos a depender do tipo de tumor, estágio de câncer e formas de tratamento empregadas. Um estado de hipermetabolismo ou catabolismo persistente é comum em estados avançados da doença (MATIAS e CAMPOS, 2001; SILVA, 2006). Em pacientes portadores de carcinoma de pequenas células de pulmão foi relatado aumento de 37% do gasto energético basal com redução importante no grupo que respondeu à quimioterapia. Elevações nas taxas metabólicas basais têm sido descritas em pacientes portadores de vários tipos de tumores, desde câncer gástrico até sarcomas. Além disso, existem relatos de correlação das alterações do gasto energético em pacientes que se submeteram a ressecções curativas dos tumores (MATIAS e CAMPOS, 2001).

A avaliação do gasto energético total inclui os cálculos do gasto energético de repouso (70%), gasto energético voluntário (25%) e, gasto energético envolvido no processo de digestão, absorção, transporte e incorporação nos nutrientes pelo organismo (5%). Na caquexia do câncer, o gasto energético voluntário pode estar diminuído, o que se manifesta clinicamente por apatia, fadiga e depressão. No entanto, o desequilíbrio entre a aquisição e o consumo de energia é a ocorrência importante no mecanismo de perda de peso (SILVA, 2006).

 

Metabolismo dos Carboidratos no Câncer

Anormalidades importantes no metabolismo dos carboidratos têm sido documentadas em portadores de câncer, incluindo intolerância à glicose e resistência periférica à insulina. Isso contrasta com os estados euglicêmico ou hipoglicêmicos característicos dos pacientes em jejum sem estresse (MATIAS e CAMPOS, 2001; SILVA, 2006). As células normais utilizam eficientemente oxigênio para a produção de energia pela via glicolítica, ciclo do ácido cítrico e fosforilação oxidativa. Quando ocorre redução de O₂, o piruvato não é metabolizado no ciclo do ácido cítrico, sendo convertido em lactato para regenerar o NAD (nicotinamida adenina dinucleotídeo, coenzima que constitui o principal receptor de elétrons na oxidação de moléculas alimentares). As células tumorais não conseguem utilizar eficientemente a via glicolítica para produção de ATP (adenosina trifosfato) mesmo na presença de O_2. Alterações genéticas nas células transformadas permitem expressão da lactato desidrogenase com desvio metabólico para a produção de lactato e regeneração do NAD em condições de hipóxia (WAITZBERG et al, 2004).

As células tumorais têm aumento significativo do uso de carbonos de glicose, sendo capazes de captar este nutriente cerca de 10 a 50 vezes mais em relação às células normais. O aumento da taxa de captação de glicose pelas células tumorais está diretamente relacionado com grau de malignidade e poder de invasão celular do câncer (WAITZBERG et al, 2004; SILVA, 2006). Vários estudos indicam ser freqüente a hiperglicemia e o retardo no clareamento plasmático da glicose em resposta à infusão de soluções glicosadas nos pacientes com câncer. A captação periférica de glicose mantém-se reduzida mesmo na vigência de altas doses de insulina. Esses desajustes metabólicos têm sido observados em etapas avançadas do processo neoplásico, como na disseminação metastática extensa (MATIAS e CAMPOS, 2001).

As células normais utilizam glicose preferencialmente na via oxidativa para obtenção de energia. As células tumorais, apesar da diversidade genética para expressar variados fenótipos que correspondem a diferentes graus de diferenciação, são metabolicamente caracterizadas por possuírem alta especificidade na utilização da glicose pelo ciclo da pentose, via metabólica não oxidativa, que libera substratos para síntese de nucleotídeos com regeneração do co-fator enzimático NAD reduzido (NADH⁺). As células neoplásicas priorizam a glicose para processos anabólicos, como síntese de nucleotídeos e ribose necessários para produção de RNA e DNA, em detrimento de outras reações, como oxidação da glicose para obtenção de energia e síntese de lipídios e proteínas. Esse desvio metabólico possibilita às células tumorais síntese de purinas e pirimidinas novamente, capacitando-as à rápida proliferação, mesmo em condições de hipóxia (WAITZBERG et al, 2004).

Pacientes com câncer desenvolvem importantes alterações no metabolismo da glicose secundária ao intenso turnover da glicose corpórea devido ao uso preferencial deste nutriente como fonte de energia pelas células tumorais (INUI, 2002). O turnover elevado da glicose pode ser explicado, em parte , pelo incremento do ciclo de Cori. Nesta via metabólica, a glicose é degradada até lactato pelas células neoplásicas e o lactato é reconvertido em glicose no nível hepático (MATIAS e CAMPOS, 2001). Este ciclo é considerado “ciclo fútil” por ser energeticamente ineficiente para o paciente e contribuir parcialmente para a o aumento do gasto energético. É observada a redução do uso de glicose pelo tecido muscular, maior utilização tumoral da glicose por via anaeróbica com aumento da liberação de lactato na circulação sangüínea e conseqüente estímulo para o ciclo de Cori, de forma a compensar a acidose metabólica comum nos pacientes com câncer. No ciclo de Cori, o lactato proveniente da glicólise anaeróbica liberado pelos tecidos extra-hepáticos (principalmente músculos) é reciclado no fígado, com alto custo energético (6 ATPs por ciclo) (INUI, 2002).

 

Metabolismo dos Lipídios no Câncer

Os lipídios constituem cerca de 90% das reservas energéticas dos indivíduos saudáveis. No câncer, observam-se diversas anormalidades no metabolismo lipídico como estímulo à mobilização lipídica (lipólise), aumento da oxidação de ácidos graxos, decréscimo da lipogênese e do clareamento plasmático pela reduzida ação da lipoproteína lípase (LPL), resultando geralmente no quadro de caquexia e hiperlipidemia (INUI, 2002).

A presença de tumor pode desencadear o desenvolvimento de caquexia, síndrome caracterizada por alterações metabólicas que levam à intensa degradação dos tecidos adiposo e protéico. A perda de tecido adiposo observada em pacientes com câncer que desenvolvem caquexia vem acompanhada por aumento da concentração plasmática de glicerol e ácidos graxos livres, evidenciando aumento de lipólise e diminuição de lipogênese no tecido periférico. Dois mecanismos têm sido propostos para explicar as alterações metabólicas do tecido adiposo em pacientes com câncer: as alterações induzidas por citocinas e as mediadas por fatores produzidos pelo tumor (INUI, 2002).

 

Alterações Metabólicas por Citocinas

Em diferentes situações de trauma e doença, as perdas de tecido adiposo na caquexia podem ser mediadas por citocinas pró-inflamatórias, principalmente o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), por meio da mobilização de ácidos graxos pela inibição da atividade da enzima lipoproteína lipase. A inibição da atividade da lipoproteína lípase nessas condições leva ao aumento da lipólise no tecido adiposo e de ácidos graxos livres no sangue.

 

Alterações Metabólicas por Fatores Produzidos pelo Tumor

No organismo humano, a lipólise do tecido adiposo pode ocorrer via adenosina monofosfato cíclico (AMPc), através da ação dos hormônios lipolíticos. Hormônios lipolíticos (epinefrina, glucagon e glicocorticóides) ligam-se ao receptor específico, desencadeando ativação da enzima adenilato ciclase, com conseqüente aumento de AMPc. O aumento de AMPc leva à ativação de proteína quinase A, que fosforila e ativa a lipase hormônio-sensível. Essa, por sua vez, hidrolisa ácidos graxos a partir de triacilgliceróis, diacilgliceróis e monoacilgliceróis. Os ácidos graxos são então liberados dos monoacilgliceróis através da ação da lipase monoacilglicerol (WAITZBERG et al, 2004).

Recentemente, foi isolada da urina de pacientes com caquexia uma proteína que recebeu o nome de fator de mobilização de lipídios (FML), ausente em pessoas saudáveis. O FML é produzido pela célula tumoral e inicia a lipólise através da estimulação da enzima adenilato ciclase, em processo dependente de trifosfato de guanosina (GTP), de maneira homóloga à ação dos hormônios lipolíticos. Assim, o FML, além de estimular a lipólise diretamente, também sensibiliza o tecido adiposo para o estímulo lipolítico (WAITZBERG et al, 2004).

 

Metabolismo Protéico no Câncer

Uma das conseqüências metabólicas mais significativas no câncer é a perda de proteína corpórea, refletida pelo aumento da excreção de nitrogênio urinário e a presença de balanço nitrogenado negativo. A diminuição da massa muscular durante condições de estresse, como o câncer, está relacionada, principalmente, ao aumento da degradação protéica, em particular com as proteínas miofibrilares. O aumento da degradação de proteínas miofibrilares leva à intensificação da liberação de aminoácidos, principalmente alanina e glutamina, que estão presentes em grande quantidade no músculo esquelético. Esses aminoácidos liberados são captados pelo fígado para iniciar ou regular a síntese de proteínas de fase aguda e gliconeogênese. A inibição da síntese de proteínas pode contribuir para o aumento do catabolismo muscular. Essa resposta catabólica resulta em desgaste e fadiga do músculo esquelético, que pode atrapalhar o tratamento e o prognóstico do paciente oncológico (WAITZBERG et al, 2004).

Diferentes vias proteolíticas são responsáveis pelo catabolismo do músculo esquelético:

1.                o sistema lisossomal, que envolve principalmente a degradação de proteínas extracelulares e receptores de superfície de membranas;

2.                o sistema citosólico cálcio-dependente, que atua em situações de trauma tecidual, necrose e autólise, por meio da quebra protéica;

3.                a via ubiquitina dependente de energia, responsável pela acelerada proteólise em condições de estresse, como jejum, sepse, acidose metabólica, diabetes e durante a caquexia do câncer (BAXTER, 2006; WAITZBERG et al, 2004).

A via ubiquitina-proteasoma é um mecanismo intracelular altamente especializado que visa garantir o controle de qualidade na produção das proteínas. As proteínas geradas com alguma mutação ou anomalia são imediatamente identificadas e eliminadas por essa via. Isso envolve uma ação sinérgica entre o intracelular e o meio intranuclear. Na presença do câncer, este mecanismo torna-se um processo proteolítico hiperestimulado, desenfreado e intenso (BAXTER, 2006).

As proteínas intracelulares são sinalizadas para a degradação por uma pequena proteína denominada ubiquitina, num processo denominado de ubiquitinação. A via da ubiquitina inicia-se com a conjugação da proteína alvo com a ubiquitina, que atua como sinalizador do substrato para a ação da enzima proteolítica proteasoma 26S, com gasto de energia. Geralmente, as proteínas ubiquitinadas são degradadas pelo complexo enzimático proteasoma 26S, encontrado no núcleo e no citoplasma celular. A proteasoma 26S consiste em um núcleo (20S) com atividade proteolítica e os complexos regulatórios (18S), que contêm ATPases e que se ligam às proteínas que serão degradadas. A partir daí, ocorre a divisão do substrato proteolítico, com liberação de vários peptídeos provenientes da proteína alvo e liberação das moléculas de ubiquitina. A ubiquitina liberada pode ligar-se novamente a outras proteínas alvo, para reiniciar a cascata proteolítica (WAITZBERG et al, 2004).

O sistema ubiquitina-proteasoma dependente de energia é o principal  mecanismo que atua na quebra de proteínas em diversas condições fisiológicas e fisiopatológicas (BAXTER, 2006). Esse processo é independente da qualidade de proteína consumida; portanto, a suplementação nutricional pode não reverter o catabolismo muscular presente nos pacientes oncológicos (WAITZBERG et al, 2004).

Recentemente, foi isolada de esplenócitos de ratos com adenocarcinoma uma glicoproteína que induz o catabolismo do músculo esquelético e caquexia in vivo. Essa proteína, denominada fator de indução de proteólise (PIF), também foi isolada na urina de pacientes com caquexia do câncer, mas não estava presente na urina de indivíduos normais nem em pacientes com perda de peso devido a trauma, cirurgia e sepse ou nos pacientes oncológicos com manutenção do peso corpóreo. A identificação da expressão gênica e detecção urinária de PIF nos pacientes com tumores gastrointestinais correlaciona-se com perda de peso. Estes dados fornecem a primeira evidência direta de que os tumores são a principal fonte de PIF nos seres humanos. O PIF atua diretamente estimulando a via ubiquitina-proteasoma nas células musculares, constituindo-se elemento chave para o catabolismo protéico na caquexia do câncer (INUI, 2002; WAITZBERG et al, 2004).

 

CONSIDERAÇÕES FINAIS

 

 

O conhecimento atual sobre a respostas metabólicas do hospedeiro causadas pelo tumor justificam o tratamento com nutrientes específicos.

É fundamental que os profissionais que atuam no tratamento do câncer conheçam as principais alterações metabólicas que ocorrem nesses indivíduos.

Mais estudos são necessários para elucidar aspectos relacionados à desnutrição e caquexia do câncer e como prevenir e tratar esses processos em pacientes oncológicos.

 

 

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

 

BELTRÃO-BRAGA, P. C. B.; TEIXEIRA, V. R.; CHAMMAS, R. Aspectos Moleculares da Transformação Celular: Conceitos e Implicações. In: WAITZBERG, D. L. Dieta, Nutrição e Câncer. São Paulo: Atheneu, 2004. cap. 6, p.79-87.

 

BAXTER, Y. C. Contextualização da Terapia Nutricional no Câncer diante do Tratamento Target Molecular. Separata de: CONGRESSO BRASILEIRO DE NUTRIÇÃO E CÂNCER, 2006, São Paulo. Anais... São Paulo: RBM, 2006. v. 63, p. 34-37.

 

GRACIA, A. R. F.; CARVALHO, M. de. N. C.; OLIVEIRA, de. L. C.; RODRIGUES, C. S. dos. C. Papel do Folato na Prevenção do Câncer. Nutrição em Pauta, São Paulo, n. 86, p.5-10, set./out. 2007.

 

INUI, A. Cancer Anorexia-Cachexia Syndrome: Current Issues in Research and Management. A Cancer Journal for Clinicians, v. 52, n. 2, p. 72-91, mar./abr. 2002.

 

MATIAS, J. E. F.; CAMPOS, A. C. L. Terapia Nutricional no Câncer. In: Nutrição em Cirurgia. São Paulo: Atheneu, 2001. v. 1, cap. 16, 281-295.

 

SILVA, M. P. N. da. Síndrome da anorexia-caquexia em portadores de câncer. Revista Brasileira de Cancerologia, Maceió, v. 52, n. 1, p. 59-77, ago. 2006.

 

WAITZBERG, D. L.; ALVES, C. C.; TORRINHAS, R. S. M. de. M. Incidência da Desnutrição em Câncer. In: WAITZBERG, D. L. Dieta Nutrição e Câncer. São Paulo: Atheneu, 2004. cap. 32, p. 269-276.